Początek rewolucji w walce z WZW C

Początek rewolucji w walce z WZW C


Zapalenie wątroby typu C nazywa się obecnie cichą epidemią. Koncerny farmaceutyczne inwestują w badania nad nowymi lekami zwalczającymi wirusa HCV. Trwają prace nad lekami zawierającymi substancje z grupy interferonów-λ typu III, analogami ribavirinu, immunomodulatorami, ale przede wszystkim – nad inhibitorami polimeraz RNA wirusa.

W  1989 roku Q.L. Choo wraz ze współpracownikami po raz pierwszy zidentyfikował, a następnie sklonował 60 nm retrowirusa z rodziny Flaviviridae. Niedługo później ustalono, iż jest on czynnikiem etiologicznym ponad 90 proc. przypadków wirusowego zapalenia wątroby typu innego niż A i B (Non-A, Non‑B Hepatitis).

Tak pokrótce przedstawia się historia wirusa zapalenia wątroby typu C, którego nosicielami jest 170 mln ludzi na całym świecie, co stanowi blisko 3 proc. światowej populacji. Corocznie przybywa około 3-4 miliony nowych nosicieli, a aż 80 proc. nabytych infekcji skutkuje zapaleniem wątroby o przebiegu chronicznym. Powstało już wiele prac naukowych, wykazujących bezpośredni wpływ WZW typu C na rozwój nowotworu wątrobowokomórkowego (HCC, ang. hepatocellular carcinoma), jak również marskości wątroby, co czyni z HCV (ang. hepatitis C virus) ogólnoświatowy czynnik zagrożenia zdrowia. Nie bezpodstawnie zatem, wirusowe zapalenie wątroby typu C nazywa się obecnie cichą epidemią.

Dotychczasowe opcje terapeutyczne
Leki pierwszego rzutu obecnie stosowane w WZW typu C pozostawiają wiele do życzenia, toteż w ciągu ostatnich 15 lat wiele koncernów farmaceutycznych pracowało nad syntezą i opracowaniem zupełnie nowych substancji i produktów leczniczych. Terapia WZW typu C nie jest procesem prostym, a tworzenie nowych leków utrudniają dodatkowo dwie kwestie. Po pierwsze – bardzo trudno jest uzyskać hodowlę szczepów wirusa in vitro, a za model zwierzęcy do badań in vivo służą jedynie drogie i zagrożone wyginięciem szympansy, będące najbliższym, zatwierdzonym naukowo odpowiednikiem modelu ludzkiego. Po drugie – HCV, jako retrowirus nieposiadający zdolności korekty błędów w procesie replikacji własnego materiału genetycznego, jest wirusem szybko mutującym i występującym w wielu podtypach, co niweluje efektywność jakichkolwiek szczepionek.

Wyżej opisane trudności prawie całkowicie uniemożliwiły w ostatniej dekadzie wprowadzenie na rynek nowych środków farmakologicznych przeciwko WZW typu C. Obecnie lekiem pierwszego rzutu (SOC, ang. standard of care) nadal pozostaje preparat zawierający interferon a w skojarzeniu z ribavirinem, który nie dość, że skuteczny jest zaledwie w połowie przypadków infekcji wirusem HCV o najczęstszym genotypie Ia, to powoduje ponadto wiele poważnych i groźnych dla życia objawów niepożądanych. Warto także zwrócić uwagę, iż w odniesieniu do terapii WZW typu C ani mechanizm działania interferonu a, ani ribavirinu nie jest jeszcze wyjaśniony, co wzbudza niemałe kontrowersje, zważywszy na powszechność ich stosowania.

Szerokie spektrum efektów ubocznych obejmuje objawy grypopodobne, neutropenię, anemię hemolityczną, trombocytopenię (małopłytkowość), depresję, nadczynność tarczycy, zaburzenia dermatologiczne, neurologiczne czy też powikłania ze strony układu oddechowego. Nierzadko występowały przypadki wymuszonego zaniechania terapii właśnie z powodu zbyt drastycznych objawów niepożądanych. Potrzeba stosowania leków alternatywnych jest zatem konieczna, a w związku z tym bardzo dochodowa, z czego już jakiś czas temu zdały sobie sprawę największe ośrodki badawcze całego świata. Dokładają one wszelkich starań, by takowe specyfiki jak najszybciej opatentować, wygrywając tym samym farmakoekonomiczny wyścig po miliardowe zyski.

Nowe perspektywy
Cykl życiowy wirusa HCV i czynniki jego zjadliwości są już dosyć dobrze poznane. Kandydatami na nowe preparaty przeciw WZW stały się różne grupy leków, jednak szczególną uwagę naukowców przyciągnęły inhibitory wirusowych proteaz.

Jak każdy wirus, HCV wykorzystuje komórkę gospodarza do produkcji własnych białek. Z początku w zainfekowanej komórce powstaje jedna niepodzielona proteina, dopiero zaś dzięki późniejszej działalności proteolitycznej wirusowej proteazy NS3, jak i innych tego typu enzymów, formują się białka wirusowe właściwych już rozmiarów. Jest to jeden z kluczowych etapów cyklu życiowego HCV, który może być zatrzymany poprzez użycie inhibitorów proteaz.

Drugim aspektem działalności NS3 jest proteoliza dwóch komórkowych białek sygnalizacyjnych MAVS i TRIF, które są niezbędne do zapoczątkowania kaskady procesów prowadzących do aktywacji układu immunologicznego gospodarza, wyrażającej się produkcją czynników przeciwwirusowych (interferonu a i b). Tak więc w efekcie działania proteazy NS3, komórka gospodarza nie jest w stanie rozpoznać obecności wirusa, co z kolei skutkuje zahamowaniem odpowiedzi immunologicznej i chronicznym przebiegiem infekcji. Pierwszą badaną substancją będącą inhibitorem NS3 był BILN-2061, który – niestety – pomimo skutecznego działania przeciwwirusowego okazał się kardiotoksyczny w modelach zwierzęcych, co zakończyło badania kliniczne porażką.

Prawdziwym jednakże przełomem są doniesienia o niedawnym pomyślnym zakończeniu III fazy badań klinicznych dwóch ketoamidowych związków: telapreviru i bocepreviru. Mechanizm ich działania polega na wytworzeniu kowalencyjnego wiązania ich grup a-ketoamidowych z seryną centrum aktywnego proteazy NS3 i blokowaniem miejsc wiązania substratów swoimi hydrofobowymi łańcuchami bocznymi, co inaktywuje enzym. Liczne, zlecane przez koncerny badania kliniczne potwierdzają zarówno skuteczność działania przeciw­wirusowego, wyrażoną w wysokim logarytmie spadku stężenia wirusowego RNA w materiale badanym, jak i korzystne parametry farmakodynamiczne nowych związków, gdyż oba wykazują dobrą biodostępność po podaniu doustnym. Najistotniejszą sprawą jest jednak to, iż te dwa nowe leki wywołują lżejsze działania niepożądane aniżeli dotychczas stosowane specyfiki, a ponadto działają aż na 61-69 proc. (telaprevir) i 67-75 proc. (boceprevir) badanych chorych.

Alternatywna terapia jest ratunkiem dla tych, którym obecny lek pierwszego rzutu nie zdołał pomóc. Obydwaj konkurenci (preparaty zostały opatentowane przez różne koncerny) różnią się natomiast parametrami farmakokinetycznymi, gdyż terapia telaprevirem trwa 24 tygodnie krócej niż terapia boceprevirem. Wadą nowych specyfików jest szybko narastająca na nie wirusowa oporność, a co za tym idzie – selekcja rozwoju opornych mutantów, toteż na razie stosuje się je tylko jako terapię uzupełniającą leczenie interferonem a i ribavirinem. Taka potrójna terapia, choć dalej obfitująca w objawy niepożądane, jest krótsza, a co ważniejsze – wykazuje silniejsze działanie u prawie 20 proc. więcej pacjentów i mniejsze prawdopodobieństwo nawrotu choroby. Doszło do tego, iż chorzy na WZW typu C celowo zwlekają z terapią interferonem, by zacząć leczyć się już nowymi, skuteczniejszymi środkami.

Prognoza na przyszłość
W „pipeline’ach” firm farmaceutycznych znajduje się o wiele więcej innych kandydatów na leki przeciw WZW typu C. Trwają badania nad nowymi substancjami z grupy interferonów l typu III o łagodniejszych działaniach niepożądanych, analogami ribavirinu, immunomodulatorami, ale przede wszystkim – nad inhibitorami polimeraz RNA wirusa. Jak na razie, ryzyko selektywnego wzrostu opornych mutantów nie pozwala na zastosowanie monoterapii telaprevirem czy boceprevirem, lecz prawdopodobnie wkrótce – wraz z pojawieniem się na rynku kolejnych leków przeciwwirusowych – uda się stworzyć znacznie bezpieczniejsze, skuteczniej działające i lepiej tolerowane przez chorych preparaty pozbawione interferonu. O ile już nie jesteśmy świadkami rewolucji… to stanowczo możemy stwierdzić, że obserwujemy jej zalążek.

4.8/5 - (178 votes)

Leave a Comment

POLECANE DLA CIEBIE

START TYPING AND PRESS ENTER TO SEARCH