Leki biologiczne w chorobach nerek – nowe możliwości i zagrożenia

Już PRZED WIEKAMI przyroda stanowiła dla nas źródło substancji wykorzystywanych w celach leczniczych. Tradycyjne leki pozyskiwano z minerałów i wielu produktów roślinnych i zwierzęcych. Takie leki do dzisiaj są dostępne i szeroko stosowane, głównie w ramach medycyny naturalnej.

Większość leków obecnie stosowanych w medycynie stanowią te uzyskiwane drogą chemiczną. Drugą grupę produktów wykorzystywanych w lecznictwie stanowią tzw. leki biologiczne (inaczej biofarmaceutyki), które wytwarzane są przy wykorzystaniu żywych komórek, dzięki nowoczesnym technikom przenoszenia materiału genetycznego i wprowadzania ich do komórek różnych organizmów (bakterii, wirusów, komórek zwierzęcych czy drożdży).

Metody chemicznego wytwarzania leków wykazują szereg ograniczeń, gdyż przy ich wykorzystaniu nie można uzyskać tak dużych cząsteczek, jak np. stosowane w celach leczniczych białka. Te ostatnie można wytwarzać poza organizmem ludzkim tylko dzięki biotechnologii.

Znaczenie biotechnologii we współczesnej medycynie
Wskutek ogromnych postępów w biotechnologii, leki biologiczne są obecnie wytwarzane już na skalę przemysłową i znajdują zastosowanie niemal we wszystkich dziedzinach medycyny. Ich udział w leczeniu wielu chorób zwiększa się bardzo szybko, i prawdopodobnie za około 10 lat większość leków dostępnych w medycynie stanowić będą preparaty uzyskane dzięki biotechnologii. Obecnie leki biologiczne najczęściej mają postać białek, ale mogą to być też kwasy nukleinowe (DNA, RNA).

Biotechnologia stanowi źródło stosowanych powszechnie leków, takich jak insulina czy heparyny drobnocząsteczkowe, ale też wielu mających bardzo specjalistyczne zastosowanie, jak ludzki hormon wzrostu, czynniki krzepnięcia (stosowane w leczeniu hemofilii i innych chorób krwi) czy czynniki wzrostu (np. rekombinowana ludzka erytropoetyna stosowana w leczeniu niedokrwistości w chorobach nerek).

Biotechnologia, dając możliwość dowolnego projektowania leków dla potrzeb terapii danej choroby czy nawet pojedynczego chorego z określoną wadą genetyczną stanowiącą przyczynę choroby, stwarza zupełnie nowe perspektywy w medycynie, umożliwiając leczenie „skrojone” na miarę potrzeb chorego. Z tego powodu leki te stanowią już dzisiaj podstawę nowoczesnej „medycyny spersonalizowanej”, czyli gałęzi medycyny opartej w swoim głównym założeniu na indywidualnym doborze leku dla potrzeb chorego. Takich możliwości nie zapewniają tradycyjne leki chemiczne, które podawane są zazwyczaj „na ślepo”, a ich skuteczność sprawdzana jest metodą prób i błędów.

Czym jest lek biologiczny?
Leki biologiczne znane były już w starożytności, kiedy to podejmowano pierwsze próby przetaczania różnych płynów ustrojowych, a zwłaszcza krwi. Lekiem biologicznym „nowszej” generacji były szczepienia profilaktyczne, stosowane już od 212 lat, tj. od wynalezienia przez Jennera w 1798 roku pierwszej szczepionki na ospę prawdziwą.

Tak często używane we współczesnej medycynie pojęcie leków biologicznych uległo zasadniczej zmianie od pierwszego jego zdefiniowania na początku XX wieku. Pierwsza urzędowa definicja leków biologicznych pochodzi z 1902 roku, kiedy to Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) określiła nimi używane w celach leczniczych wirusy, surowice i ich pochodne, szczepionki, krew i składniki krwi. Dzisiaj tak zdefiniowane wówczas preparaty są uważane za „tradycyjne” bioleki, natomiast węższym pojęciem „leków biologicznych” obejmuje się wyłącznie leki uzyskane drogą biotechnologii.

Pomiędzy lekami biologicznymi a chemicznymi występują zasadnicze różnice dotyczące zarówno ich budowy, jak i sposobów działania. Struktura cząstek bioleków jest nieporównywalnie bardziej złożona, a wielkość cząsteczki nawet 100-
-10000 razy większa. Białka uzyskane drogą biotechnologii, podobnie jak te występujące naturalnie w organizmach żywych, mają niepowtarzalną strukturę przestrzenną (tzw. trzeciorzędową). Ponadto, o ile tradycyjne leki chemiczne wpływają na ogół na jeden lub najwyżej kilka procesów w organizmie, to biofarmaceutyki oddziałują na wiele różnych genów. Wskutek tego mechanizm działania leków biologicznych jest trudny lub wręcz niemożliwy do opisania, w przeciwieństwie do leków chemicznych, których zarówno strukturę, jak i sposób działania można określić mniej lub bardziej złożonymi wzorami i równaniami chemicznymi. Leki biologiczne muszą też być najczęściej podawane w dożylnych lub podskórnych zastrzykach, a nie doustnie, co powoduje, że są one wrażliwe na podgrzewanie i zamrażanie oraz narażenie na światło słoneczne. Naruszenie zasad ich przechowywania (np. umieszczenie w miejscu nagrzanym czy nasłonecznionym przez czas dłuższy niż zapisany w ulotce leku), może łatwo prowadzić do nieodwracalnych zmian w strukturze leku i w efekcie wystąpienia poważnych powikłań u otrzymujących je pacjentów.

Do wytwarzania bioleków dany producent używa hodowli identycznych komórek stanowiących de facto potomstwo jednej komórki, w której dokonano pierwotnie genetycznej modyfikacji. Każda linia komórkowa ma więc unikatowe właściwości, a jej produkt jest niepowtarzalny. Pomimo złożonych technologii oczyszczania, jakimi dysponują obecnie producenci leków biologicznych, komórki, które wytwarzają lek, są obce dla naszego organizmu (czy nawet często obcogatunkowe) i mogą pozostawiać w końcowym produkcie śladowe zanieczyszczenia, mogące powodować powstawanie odpowiedzi układu odpornościowego ustroju. Stąd wynika potrzeba stosowania w produkcji leków biologicznych bardzo zaawansowanych metod oczyszczania leku i niezwykle rygorystycznej kontroli produkcji.

Pomimo przedstawionych ograniczeń, obserwujemy dzisiaj proces wypierania z lecznictwa leków tradycyjnych przez leki biologiczne, co można tłumaczyć – jak już wspomniano – ich przydatnością do leczenia chorób, które do niedawna były nieuleczalne, albo tradycyjne metody ich leczenia były związanie z dużymi zagrożeniami dla chorego (jak np. w przypadku przetoczeń krwi, którymi dawniej leczono niedokrwistość w chorobach nerek). Sukces leków biologicznych najlepiej widać w leczeniu nowotworów, ale wielkie osiągnięcia obserwuje się też w leczeniu wrodzonych, rzadkich niedoborów enzymatycznych (np. w leczeniu choroby Fabry’ego, będącej rzadką, do tej pory nieuleczalną przyczyną niewydolności nerek). Stosowany w tych ostatnich przypadkach lek biologiczny został wytworzony niekiedy jedynie dla kilkuset ludzi na świecie dotkniętych taką chorobą genetyczną.

Obecnie wprowadzono do medycyny w krajach Unii Europejskiej i w USA już ponad 150 leków biologicznych, ale w najbliższych latach liczba ta na pewno znacznie się zwiększy, gdyż – jak podaje amerykańskie stowarzyszenie Pharma, którego eksperci obserwują rynek innowacyjnych leków – w USA pod koniec 2008 roku w trakcie badań klinicznych i rejestracji były 633 nowe leki biologiczne. Najwięcej nowych leków przeznaczonych będzie do zastosowania w onkologii (254 preparaty), chorobach zakaźnych (162 preparaty), schorzeniach autoimmunologicznych (59 preparatów), AIDS (34 preparaty), schorzeniach układu nerwowego i oddechowego (8 preparatów).

Jak bezpiecznie stosować leki biologiczne?
Leki biologiczne nowej generacji, czyli wytwarzane drogą biotechnologii, stosowane są już od prawie 30 lat, kiedy to wprowadzono ludzką insulinę (rok 1982). Na podstawie wieloletnich doświadczeń z ich stosowaniem, leki biologiczne uważane są przez lekarzy za bardzo bezpieczne. Nie znaczy to jednak, że są pozbawione działań niepożądanych. Jak wykazały niedawne badania amerykańskie, różne nieoczekiwane powikłania wystąpiły w przypadku około 1/3 leków biologicznych w czasie pierwszych 10 lat ich stosowania. Na szczęście, większość ze wspomnianych powikłań nie zagrażała życiu chorych, a jedynie prowadziła do osłabienia skuteczności danego leku.

Najważniejszą cechą warunkującą bezpieczeństwo stosowania leku biologicznego jest jego potencjalna zdolność do wywoływania odpowiedzi układu odpornościowej ustroju. Jest to w pełni zrozumiałe, gdyż leki te mają najczęściej postać białek, a nasz organizm reaguje na wprowadzenie obcego białka reakcją odpornościową, prowadzącą do eliminacji „intruza”. W przypadku leków biologicznych jest jednak tak, że białka stosowane w celach leczniczych są z założenia identyczne jak te produkowane w organizmie ludzkim. Niestety, nawet bardzo niewielkie zmiany ich struktury (spowodowane np. niedostateczną kontrolą procesu ich wytwarzania czy złym przechowywaniem leku) mogą wpływać na układ odpornościowy, powodując reakcje immunologiczne o różnym charakterze.

Jedną z możliwych odpowiedzi naszego układu odpornościowego jest powstanie przeciwciał niszczących podany lek. Taka reakcja jest obserwowana w rzadkich przypadkach po stosowaniu rekombinowanej erytropoetyny, a w jej efekcie może dochodzić do ciężkiej niedokrwistości, mającej postać tzw. aplazji czystoczerwonokrwinkowej. Wystąpienie tego powikłania wymaga zaprzestania podawania erytropoetyny i zastosowania zamiast niej przetoczeń krwi. Zwiększoną liczbę przypadków tego powikłania obserwowano pod koniec lat 90., zwłaszcza po jednej z rekombinowanych erytropoetyn (epoetynie alfa), ale na szczęście – po zmianie technologii produkcji osłonki tłoczka strzykawek – częstość wybiórczej aplazji spadła znowu praktycznie do zera.

Niestety, wciąż nie znamy metod pozwalających na przewidywanie wystąpienia reakcji immunologicznych przy podawaniu leku biologicznego. Tym bardziej, że mogą one wystąpić dopiero po wieloletnim jego stosowaniu, jak w opisanym powyżej przypadku, w którym reakcja pojawiła się dopiero po 10 latach od początku obecności tego leku na rynku. Niestety, same metody wykrywania reakcji immunologicznych są również niedoskonałe, czasochłonne i kosztowne. Wydaje się więc prawdopodobne, że do tej pory nie poznaliśmy jeszcze niektórych niepożądanych działań leków biologicznych. Nie jesteśmy jednak bezradni w tej sytuacji, gdyż właściwie prowadzona wieloletnia rejestracja działań niepożądanych od rozpoczęciu stosowania leku pozwala na wczesne wykrycie ewentualnych powikłań po stosowaniu leku i szybką identyfikację czynnika sprawczego. Warto podkreślić, że opracowanie i wdrożenie takiego programu obserwacji działań niepożądanych leków biologicznych jest podstawowym warunkiem ich rejestracji w krajach zjednoczonej Europy.

Potencjalne korzyści oraz zagrożenia
Wszystkie leki oryginalne, po wprowadzeniu do leczenia pacjentów, objęte są ochroną patentową, zapobiegającą ich kopiowaniu i wprowadzeniu na rynek przez innego producenta. Jest to uczciwe, gdyż w ten sposób producent może odzyskać pieniądze włożone w opracowanie sposobu produkcji leku i badania kliniczne oceniające jego przydatność i bezpieczeństwo, a następnie wygenerować zyski, które można zainwestować w badania nad kolejnymi lekami, oraz ich promocję.

Począwszy od roku 2002, obserwuje się stopniowe wygasanie ochrony patentowej dla większości leków biologicznych pierwszej generacji, wprowadzonych jeszcze w latach 80. i 90. Konsekwencją tego nieuchronnego procesu jest – podobnie jak w przypadku leków chemicznych – pojawianie się preparatów wytwarzanych przez innych producentów, które mają zastąpić leki oryginalne. Jest to normalny proces, który wymusza konkurencję cenową, co może być w wielu przypadkach korzystne dla chorego, powodując spadek ceny leku i wskutek tego zwiększenie jego dostępności. W przypadku leków biologicznych, preparaty je naśladujące – wytwarzane już po wygaśnięciu ochrony patentowej leku oryginalnego – nazwano lekami „biopodobnymi”. Leki biopodobne nie mogą być natomiast z definicji określane jako „generyki” czy „biogeneryki”, gdyż nie są one dokładnymi kopiami leków oryginalnych, ponieważ biotechnologiczny proces ich wytwarzania prowadzi co najwyżej do uzyskania produktu „podobnego”, a nie identycznego, jak w przypadku leków chemicznych.

Historia dotychczasowych rejestracji leków biopodobnych jest bardzo krótka, gdyż sięga zaledwie 2006 roku, kiedy to unijna agencja rejestrująca leki (EMEA) wydała pierwsze pozytywne opinie dla dwóch preparatów ludzkiego rekombinowanego hormonu wzrostu. Niestety, w tym samym roku odmówiono też rejestracji kolejnego preparatu biopodobnego (rekombinowany interferon), z uwagi na istotne różnice pomiędzy tym lekiem a preparatem oryginalnym. W 2007 roku dokonano w Unii Europejskiej kolejnych rejestracji produktów biopodobnych. W tym przypadku dotyczyło to pięciu preparatów erytropoetyny (epoetyny) alfa, czyli leku przeznaczonego do leczenia niedokrwistości przede wszystkim w chorobach nerek. W 2008 roku zarejestrowano też biopodobne czynniki wzrostu kolonii granulocytów, stosowane w leczeniu chorób krwi. W trakcie badań klinicznych są obecnie kolejne leki biopodobne.

Produkty biopodobne w UE
Dopuszczanie produktów biopodobnych do leczenia jest regulowane w szczególny sposób, gdyż zasady te ustalił Parlament Europejski. Tak wysoki szczebel regulacji prawnej wynikał z docenienia istoty problemu i ważności terapii biologicznych dla współczesnej medycyny. Zasady te kładą nacisk przede wszystkim na złożoność leków biologicznych, prawdopodobne konsekwencje nawet niewielkich zmian w procesie ich wytwarzania, wymagania w zakresie jakości produktu oraz konieczność zapewnienia skuteczności i równocześnie najwyższych standardów bezpieczeństwa. Zalecenia zawierają też jednoznaczne stwierdzenie, że leki biotechnologiczne nie mogą być w prosty sposób kopiowane, jak dzieje się to z lekami chemicznymi.

Niestety, zalecenia te nie rozwiązują wszystkich problemów związanych z rejestracją leków biopodobnych, tym bardziej że muszą one być dopiero uzupełnione o odpowiednie rozwiązania prawne na szczeblu poszczególnych państw członkowskich Unii Europejskiej. Do rozwiązania wciąż pozostają również takie ważne zagadnienia, jak zasady nazewnictwa tej nowej grupy preparatów, zakaz automatycznej zamiany leku oryginalnego na biopodobny, mogący zachodzić w aptece bez udziału lekarza, a także reguły znakowania opakowania leku biopodobnego i umieszczania na nim szczegółowej informacji, z jakiego rodzaju lekiem pacjent ma do czynienia.

Spośród wymienionych, najbardziej istotnym problemem wydaje się obecnie ryzyko automatycznej zamiany oryginalnego leku biologicznego na biopodobny. Zgodnie z obecnymi przepisami, zamiana leku przepisanego przez lekarza może być dokonana w Polsce na dwa sposoby. Pierwszy ma miejsce, gdy farmaceuta wydaje w aptece pacjentowi inny preparat, ale o tej samej nazwie międzynarodowej, a drugi – gdy lekarz przepisał na recepcie lek nie według nazwy handlowej, ale międzynarodowej. W drugim z opisanych przypadków wybór konkretnego preparatu należy więc jedynie do farmaceuty, który dobiera go, kierując się takimi czynnikami jak wiedza, dostępność w aptece, cena czy własne doświadczenie. Niestety, w obu tych przypadkach wybór leku dokonuje się bez wiedzy opiekującego się chorym lekarza, który jest w ogóle nieświadomy, jaki lek stosuje pacjent.

W większości krajów europejskich automatyczna zamiana leków jest ograniczona tylko do pewnych grup leków. Wielu lekarzy nie widzi w tym procederze niczego niebezpiecznego dla chorego, ale tylko wtedy, gdy dotyczy to tradycyjnych leków chemicznych, i to z wyłączeniem niektórych silnie działających preparatów (np. leki przeciwpadaczkowe, przeciwzakrzepowe, immunosupresyjne).

W przypadku leków biologicznych i preparatów biopodobnych wydaje się oczywiste, że automatyczna zamiana nie może być możliwa, gdyż leki te wykazują z definicji różnice w zakresie struktury i działania, zależne od wielu czynników wspomnianych powyżej. Co jednak najważniejsze, zachodząca w aptece automatyczna zamiana preparatu oryginalnego na lek biopodobny, uniemożliwia śledzenie potencjalnych działań niepożądanych, a zwłaszcza tych, które mogą wystąpić po długim czasie stosowania leku. Niestety, w licznych krajach (w tym i w Polsce), w których brak jest prawnych regulacji problemu substytucji leków biotechnologicznych i preparatów biopodobnych, można tylko wierzyć w wiedzę i doświadczenie lekarzy i farmaceutów. Obecnie w naszym kraju olbrzymia większość leków biologicznych jest wciąż wydawana w aptekach szpitalnych i stosowana w ramach hospitalizacji lub programów lekowych, dlatego też na razie nie występuje istotne ryzyko automatycznej substytucji. Stopniowo jednak część z tych leków zacznie być zapewne dostępna w ogólnodostępnych aptekach, na podstawie recepty wydanej przez lekarza, i istnieje realne ryzyko, że w efekcie chory może otrzymać w aptece inny lek niż przepisywany, i nastąpi to bez wiedzy zajmującego się nim lekarza. Dlatego też, aby nie dopuścić do takiej możliwości, lekarz powinien dokonać wpisu „nie zamieniać” na wydawanej na taki lek recepcie. Oficjalne stanowisko w sprawie ryzyka automatycznej zamiany leku biologicznego na biopodobny wyraziło już dwa lata temu Polskie Towarzystwo Nefrologiczne.

Podsumowanie
Leki biologiczne spowodowały przełom w większości dziedzin medycyny i stworzyły realną możliwość terapii tworzonej dla potrzeb danego pacjenta, czyli medycyny spersonalizowanej. Dzięki lekom biologicznym można też już leczyć wiele chorób wcześniej uznanych za nieuleczalne. Nieuchronne wygasanie ochrony patentowej oryginalnych leków biologicznych powoduje pojawianie się preparatów je naśladujących, czyli biopodobnych. Leki te niewątpliwie poszerzają możliwości wyboru leku w przypadku wielu chorób i wprowadzają konkurencję cenową, jednak zasady ich rejestracji, oznaczania i śledzenia potencjalnych powikłań powinny być ściśle przestrzegane. Wprowadzanie leków biopodobnych wymaga też nowych uregulowań prawnych, które w Polsce są obecnie jedynie fragmentaryczne. Lekarze, pacjenci i farmaceuci muszą dokładnie znać różnice pomiędzy lekami biopodobnymi a preparatami odtwórczymi leków chemicznych (generykami). Automatyczna zamiana oryginalnych leków biologicznych na leki biopodobne, zachodząca bez wiedzy lekarza, nie powinna być w ogóle możliwa, gdyż nie pozwala ona na śledzenie działań niepożądanych leków.