Minogi w defensywie

Od kilku lat kręgowce bezżuchwowe poddawane są intensywnym badaniom w laboratorium prof. Maxa Coopera na Emory University w Atlancie. Warto przyjrzeć się bliżej minogom i śluzicom.

W świecie istot żywych panują nieubłagane prawa ekonomii. Dam przykład: była sobie manufaktura, która robiła baty. Na przestrzeni stuleci opracowała niemal perfekcyjny sposób ich wytwarzania – były to baty doskonałe. I co z tego, skoro pojazdy konne zastąpiła kolej, transport samochodowy i powietrzny. Jednak to nie koniec tej historii – samoloty też kiedyś wyjdą z użycia, z czasem wszystko staje się bowiem odpryskiem ewolucji, zależy, kiedy będziemy się temu przyglądać. Kolejne grupy będą przeżywać okres swojego powstawania, ewentualnej hegemonii i potencjalnego wymarcia czy minimalizacji. Z czasem te właśnie mechanizmy, które swój rozwój i rozkwit przeżyły w obrębie owej grupy, przestaną być rozwiązaniami optymalnymi i rozprzestrzenionymi w świecie ożywionym.

Badania bezżuchwowców
Taki bat, bat na patogenne mikroby, który odkryto u naszych bardzo odległych krewniaków, kręgowców bezżuchwowych (pamiętacie komedię z lat 50. «Cafe „Pod minogą”»? – minogi i śluzice to właśnie są ssaki bezżuchwowce). Od kilku lat bada się je intensywnie w laboratorium prof. Maxa Coopera na Emory University w Atlancie. Tak, tak, to ten sam człowiek, który ustalił, że istnieją dwie podstawowe klasy limfocytów: B i T, i że produkują swoje różne receptory – jedne wyłącznie na powierzchni komórek T, a drugie jako przeciwciała uwalniane do krwi; jeśli nie dostanie wkrótce Nagrody Nobla, to nie ma sprawiedliwości na tym świecie.

„Przeciwciała” bezżuchwowców bada się z co najmniej dwóch przyczyn: 1) bo ta ślepa, zbudowana według unikalnego planu uliczka w małym miasteczku jest całkiem podobna w swej strukturze i działaniu do rozległych ulic wielkich miast; 2) bo jej elementy da się wykorzystać w ludzkiej medycynie. Mamy zatem do czynienia z sytuacją, gdy bardziej niż samo poznanie, jak jest, interesuje nas coraz lepszy byt „korony stworzenia”, za jaką się uważamy.

Walka o byt
Aspekt poznawczy jest wzmocniony dzięki prostemu spostrzeżeniu: układ immunologiczny gospodarza, jakimkolwiek organizmem by on nie był (czyli bat na patogeny), ewoluuje, zawsze próbując nadążyć za ewolucją chorobotwórczości agresora (czymkolwiek by on nie był). Presja jest duża, selekcja potrafi być masowa, nowe rozwiązania muszą się pojawiać, bo w wyniku epidemii giną bezpowrotnie rozwiązania stare. Tu toczy się realna walka o byt.

Badanie układu immunologicznego człowieka „nie wprost” nie zaczęło się od śluzowców. Rozpoznanie pomiędzy „swoim” i „obcym”, czyli podstawowy mechanizm napędzający wszelką odpowiedź immunologiczną, zawdzięczamy obserwacjom fagocytozy u jeżowców. Receptor Toll (wszystkie Toll-like od niego pochodzą!) odkryto u muszki owocowej. Limfocyty B i T wraz z wytwarzanymi przez nie odrębnymi klasami białek odporności (obecnymi w krwi przeciwciałami i związanymi z powierzchnią limfocytów T receptorami) zawdzięczamy obserwacjom odpowiedzi immunologicznej kurczaka. Wszystkie te odkrycia poprzedziły jakiekolwiek badania nad podobnymi mechanizmami, jak się później okazało, występującymi u człowieka. Łatwo dało się ich obecność wykazać, bo owe mechanizmy czy białka były na tyle „ewolucyjnie stare”, że wystarczyło u człowieka poszukać ich homologów, czyli ewolucyjnych potomków spełniających podobne funkcje. Czego zatem możemy nauczyć się od śluzic? Że tylko pozornie nic nowego pod słońcem.

Ewolucja lubi się powtarzać
Wspólny przodek, który dał początek dziś występującym zwierzętom, od rekina po człowieka, miał w limfocytach mechanizm genetyczny pozwalający na bardzo plastyczną rearanżację genów kodujących receptory tych komórek (przeciwciała i receptory T). Tą somatyczną rearanżacją genów zajmują się specjalne enzymy, zwane RAG-1 i RAG-2 (ang. recombinase-activating proteins). Ich zadaniem jest to, by w każdym pojedynczym limfocycie (a pojawiają się ich w toku życia osobnika miliardy), długość i struktura owych receptorów była nieco odmienna. Podobnie, na drodze przypadkowego dobierania kolejnych fragmentów (tzw. modułów bogatych w leucynę), generowany jest repertuar receptorów wytwarzanych przez limfocyty bezżuchwowców. W zjawisku tym jednak nie uczestniczą białka RAG ani żadne do nich podobne. Same receptory zaś nie przypominają naszych immunoglobulin ani kształtem (przyjmują kształt półksiężyca), ani sekwencją kolejnych budujących je aminokwasów. Matka natura powołała zatem do życia te receptory minogów i śluzic (oraz ich licznych wymarłych już krewniaków) niezależnie od tych, które pojawiły się u kręgowców mających zęby osadzone w szczękach.

Oba typy białek, nie homologiczne, ale analogiczne, rozpoznają antygeny i współodpowiadają za zjawisko pamięci immunologicznej. Rozpoznają one jednak antygeny i wiążą się z nimi na innej zasadzie, jako że tworzą zupełnie inne struktury. Taką ewolucję zwie się konwergentną. Co ciekawe, tym razem przebiegała ona w tym samym środowisku i niemal równolegle czasowo. Ewolucja widocznie lubi się powtarzać.

Homologiczne selekcje
Wracając do niepodobieństw tworzonych przez bezżuchwowce białek zwanych VLR (ang. variable lymphocyte receptors) do naszych przeciwciał, dodajmy, że skoro ich powstawanie odbywa się bez enzymów RAG, to ich niezwykle bogata różnorodność, gwarantująca rozpoznawanie wszelkich potencjalnych obcych białek czy struktur, musi skądś pochodzić. Okazuje się, że fragmenty DNA kodujące bogate w leucynę powtórzenia VLR-ów są w każdym limfocycie niezależnie i przypadkowo wstawiane w „niekompletną” sekwencję kodujących je dwóch genów, zwanych VLRA i VLRB, obecnych w dwóch różnych typach limfocytów. A zatem zasadniczy podział komórek odporności na dwie klasy jest podobny do obecnego w organizmie człowieka – na limfocyty T i B. Choć tu niewidzialna ręka ewolucji selekcjonowała „homologicznie”, a nie „analogicznie”. Po zbadaniu, jakie geny są wyrażane w limfocytach typu VLRA i VLRB, naukowcy przekonali się, że komórki VLRB działają jak nasze limfocyty B. Gdy jakiś limfocyt VLRB zwiąże specyficznie dany antygen (np. obce białko), to ulega namnożeniu i zaczyna wydzielać swój specyficzny receptor na zewnątrz, do krwiobiegu, niczym komórka plazmatyczna – dojrzały limfocyt B – uwalnia przeciwciała. Z kolei komórki VLRA reagują na te same sygnały chemiczne, co nasze limfocyty T, a w odpowiedzi na aktywację wytwarzają również podobne białka stanu zapalnego (a dokładnie tzw. interleukinę 17 i czynnik MIF). Ponadto, odpowiednie populacje obu klas limfocytów obecnych u minogów i śluzic namnażają się w odpowiedzi na konkretny antygen, dokładnie tak, jak czynią to specyficzne klony naszych limfocytów B i T.

Białka odpowiedzi immunologicznej minogów i śluzic, czyli VLR-y, mogą się nam bardzo przydać. Mają bogatą, choć wciąż jeszcze ginącą w mrokach i niepoznaną, bo kopalną, przeszłość. Coś, a także ktoś, czyli geniusz prof. Maxa Coopera, każe mi wierzyć, że mają przed sobą wielką przyszłość.