Muszka buduje system fortyfikacji

Czy muszka owocowa może bronić się przed drobnoustrojami chorobotwórczymi podobnie jak człowiek? Okazuje się, że tak. I za odkrycie tego, zdawałoby się, prostego faktu właśnie przyznano Julesowi Hoffmannowi Nagrodę Nobla z zakresu medycyny.

Na tym najlepszym ze światów istnieje więcej niż jeden rodzaj stworzeń. Z tego właśnie powodu można obserwować odwieczne i ciągle zmieniające się współzawodnictwo o… „papu” i miejsce do życia. Zwie się to walką o byt. Walka staje się siłą kształtującą miliardy różnorodnych relacji pomiędzy owymi stworzeniami. Wiele spośród tych związków kończy się „inwazją” jednego z rodzajów stworzeń na inny.

W chwili takiego ataku powinien od razu włączyć się system obrony. Musi być jak radziecki pionier: „Wsiegda gotow!”. Zwłaszcza ta jego część (skonstruowana jak Linia Maginota – z „barier” i „bunkrów ostrzeliwujących”), która nosi nazwę odpowiedzi nieswoistej (choć niekoniecznie jest to nazwa adekwatna).

Modelowy bezkręgowiec
Organizmy modelowe, takie jak muszka owocowa, pozwalają nam badać tę aktywną pierwotną odpowiedź organizmu na inwazję. Nie przeszkadza w tych badaniach to, że Drosophila melanogaster i Homo sapiens dzieli 300 milionów lat ewolucji oraz fakt, że muszka mechanizmów, zwanych u człowieka „swoistymi”, nie posiada. I tak oto bezkręgowiec może nam pozwolić poznać kręgowca. Z jednego dość oczywistego powodu: sukces systemu odporności jest w dużej mierze zależny od sukcesu rozpoznania (a to jest zadanie „Linii Maginota”, a nie bolszewickiego „rozpoznania walką”). Rozpoznawane zaś elementy drobnoustrojów (tak to już jest, że na ogół znacznie mniejsi zbiorowo atakują znacznie większego) są niemal identyczne zarówno dla bezkręgowców, jak i kręgowców.

Wiemy już, że muszka nie reaguje aktywnie jedynie na LPS, który na nasze bariery przeciwbakteryjne działa tak, jak czerwona płachta na byka. Z kolei jednorodność struktur molekularnych czynników, które pobudzają układ immunologiczny do kontrataku (wszystko jedno, czy jest to układ muszy, czy człowieczy) powodowała, że przez wiele pierwszych lat badań nad odpornością, bakterie (i inne drobnoustroje) traktowano jak zestaw drobinek o nieco tylko odmiennych kształtach i kolorach. Z czasem okazało się, że takie uproszczenie jest mylące.

Tak czy inaczej, główny fenomen obserwowany na wszystkich gałęziach drzewa życia, polega na tym, że osłabienie linii obronnych powoduje zwiększoną śmiertelność w kontakcie z drobnoustrojami chorobotwórczymi (a nawet niechorobotwórczymi) lub utrwalenie się infekcji permanentnej. W tym drugim przypadku może powstać relacja mutualistyczna, jak komensalizm (tak się stało w przypadku mikroflory jelitowej) czy nawet ścisła symbioza (jak w przypadku Wolbachii, bez której niektóre drosofilowe szczepy giną jak par excelance muchy). Gdy zaś te związki gatunku z gatunkiem się utrwalają, wiodącą rolę musi wieść „plastyczna” linia obrony (mechanizmy modulatorowe i regulujące stres). Można porównać ją do baterii armat, które, jeśli trzeba, same zajeżdżają na pozycje i odpierają atak.

Nieswoiste, czyli pierwotne
Mechanizmy immunologiczne są określane jako „nieswoiste” wtedy, gdy kodowane są przez geny obecne w swej ostatecznej formie w komórkach zarodka (co znacznie lepiej oddaje angielska nazwa: native). Tak się rzeczy mają w naszym – ludzkim przypadku w odniesieniu do dopełniacza, cytokin, ich receptorów, itd. U Drosophila praktycznie cała odpowiedź, a zatem wszystkie zakodowane genetycznie molekuły, działają tak jak u człowieka.

W muszce ta nieswoista linia fortyfikacji skonstruowana jest najpierw z receptorów rozpoznających cząsteczki właściwe dla drobnoustrojów (ang. pathogen-associated molecular patterns – PAMPS), takie jak bakteryjna mureina czy beta-glukany grzybów. Kolejną część, bardziej zaczepną niż wywiadowczą, tej struktury defensywnej stanowią peptydy przeciwbakteryjne (ang. antimicrobial peptides, AMP). Badania nad muszką owocową pozwoliły odkryć różnorodne i złożone specyficzne tkankowo sposoby przekazywania sygnału i odpowiedzi immunologicznej mechanizmów „nieswoistych”. Okazały się one również prekursorami tego typu linii obronnych najistotniejszych dla kręgowców. Ewolucja zakonserwowała je przez 300 milionów lat!

Mucha jak człowiek?
Badając interakcje pomiędzy drobnoustrojem chorobotwórczym i zaatakowanym przez niego gospodarzem w modelu muszki owocowej, staramy się symulować to, co w istocie może się zdarzyć w tzw. prawdziwym życiu. Na przykład ranimy muszkę igłą unurzaną w bakterii, co zdarzyć się może, gdy muszka się zrani na cierniu albo innym ostrym obiekcie. Jednak trzeba zdać sobie sprawę, że takie zakażenie (nawet jeśli by nastąpiło) nie byłoby raczej wywołane czystym szczepem Escherichia coli czy Micrococcus luteus.

Doświadczenia na muszkach doprowadziły do nagrodzonego Noblem odkrycia receptora Toll (a w konsekwencji wszystkich TLR-ów ludzkich). Okazało się, że cały muszy system obronny działa jak ludzki – w oparciu o transkrypcję genów regulowaną przez NF-kappa B. Co więcej, obie ścieżki przekazywania sygnału: Toll i IMD (rozpoznające drobnoustroje Gram-dodatnie i Gram-ujemne), działają analogicznie i są homologiczne do szlaku TNF i IL-1. Podobnie też, jak w naszym organizmie, „bunkrami ostrzeliwującymi” u muszek owocowych są komórki „zawodowo” zajmujące się fagocytozą (choć nie jest ich wiele i nie namnażają się w toku krótkiego muszego życia). Nabłonki komórek działają jak fortyfikacje, a nie foliowe worki do opakowania poległych ciał. Walka trwa, ciąg dalszy nastąpi…

Ewolucyjna wersja demo

Istnieją białka współdziałające w rozwoju embrionalnym i późniejszym układu nerwowego muszki, które – jak nasze przeciwciała – mogą na drodze rearanżacji genetycznej (u muszki: alternatywnego splicingu) wystąpić w milionach form. To jednak nie wystarczy, nawet jeśli te białka mogłyby powstawać w komórkach hemolimfy (to taka musza krew). Bo żeby mieć odporność adaptatywną (swoistą), to powinny mieć szansę na immunologiczną pamięć, a Drosophila takiej szansy im nie daje. Z tej prostej przyczyny, że te komórki, zwane hemocytami, powstają wyłącznie w czasie, kiedy mucha jest larwą, a później już nie, i jest ich łącznie jedynie około 50 tysięcy. To trochę tak, jakby ewolucja przygotowała jakiś eksperymentalny element odporności swoistej, ale o pozostałych już zapomniała. Poza tym to, co przygotowała, było tylko wersją demo.