Leki złożone i ich znaczenie w terapii

Połączenie dwóch leków w małych dawkach w jednej tabletce poprawia skuteczność leczenia i tolerancję, upraszcza schemat dawkowania i sprzyja stosowaniu się chorego do zaleceń, co ma niewątpliwie istotny wpływ na zmniejszenie całkowitego ryzyka rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego.

Produktem leczniczym (lekiem) w rozumieniu ustawy Prawo farmaceutyczne jest substancja lub mieszanina substancji, której przypisuje się właściwości zapobiegania lub leczenia chorób występujących u ludzi bądź zwierząt. Może być podawana człowiekowi lub zwierzęciu w celu postawienia diagnozy, a także w celu przywrócenia, poprawienia czy modyfikacji fizjologicznych funkcji organizmu ludzkiego albo zwierzęcego.

Na rynku farmaceutycznym dostępne są produkty lecznicze zawierające jedną substancję leczniczą o określonym punkcie uchwytu i mechanizmie działania oraz preparaty złożone zawierające dwie i więcej substancji leczniczych (leki złożone) o różnych punktach uchwytu. Lek złożony jest przykładem zamierzonego działania synergistycznego pomiędzy poszczególnymi substancjami leczniczymi wchodzącymi w jego skład.

Dwa typy synergizmu
Synergizm jest to zgodne, jednokierunkowe działanie leków na czynność organizmu, przy czym odróżniamy synergizm addycyjny i hiperaddycyjny. Synergizm addycyjny występuje wówczas, gdy mechanizm i punkt uchwytu działania substancji leczniczych jest taki sam, a działanie poszczególnych składników jest sumą. Jeżeli przy równoczesnym podaniu dwóch lub więcej leków wynik działania jest większy niż suma działania poszczególnych składników, to mówimy nie o addycji, a o potęgowaniu działania poszczególnych składników. Synergizm hiperaddycyjny (potencjalizacja) występuje wówczas, gdy zastosowane substancje lecznicze mają różne punkty uchwytu lub różne mechanizmy działania (np. trimetoprim i sulfametoksazol). Ten typ synergizmu jest szczególnie cenny i często wykorzystywany w praktyce klinicznej.

Przykłady leków złożonych o udowodnionej skuteczności klinicznej zebrano w tabeli.

Idealny lek złożony
Przy kojarzeniu należy jednak pamiętać, aby nie łączyć leków z tej samej grupy, nawet jeżeli mają różne punkty uchwytu narządowego, ani leków o podobnym mechanizmie działania, np. o działaniu wazodylatacyjnym i podobnych możliwych działaniach niepożądanych. Idealny lek złożony powinien stanowić stałą kombinację substancji czynnych o różnych punktach uchwytu i synergistycznym działaniu. Dobranych tak, aby nie interferowały ze sobą pod względem farmakokinetycznym i farmakodynamicznym oraz wzajemnie znosiły swoje działania niepożądane. Koszt leczenia takim lekiem nie powinien przekraczać kosztu monoterapii lekami wchodzącymi w tej samej dawce w jego skład.

Wśród korzyści wynikających ze stosowania leków złożonych wymienia się wyższą skuteczność preparatu wpływającego jednocześnie na dwa odmienne mechanizmy, zwiększenie tolerancji leku przez pacjenta, małe dawki obydwu leków, co ogranicza działania niepożądane, a także uproszczenie schematu dawkowania.

Terapia nadciśnienia tętniczego
Stosunkowo mała efektywność leczenia nadciśnienia tętniczego za pomocą jednego leku sprawia, że w ostatnich latach w Europie i w Stanach Zjednoczonych wzrasta dostępność i częstość stosowania preparatów będących połączeniem małych dawek leków hipotensyjnych, które mogą być wykorzystane jako leki pierwszego rzutu w terapii nadciśnienia tętniczego (NT). Uważa się bowiem, że ze względu na wieloczynnikową patogenezę nadciśnienia pierwotnego uzasadniona jest farmakologiczna ingerencja w dwa różne układy regulujące wysokość ciśnienia tętniczego. Korzyści wynikające z tego sposobu leczenia po raz pierwszy podkreślono w amerykańskim „VI Raporcie JNC” opublikowanym w 1997 roku.

Dostępne połączenia leków
Na rynku farmaceutycznym dostępne są już preparaty złożone z prawie wszystkich głównych grup leków hipotensyjnych w połączeniu ze stosunkowo małą dawką diuretyku tiazydowego. Dostępne są między innymi połączenia:

• inhibitorów konwertazy angiotensyny z lekiem moczopędnym (np. benazeprylu z hydrochlorotiazydem – preparat Lotensin HCT, cilazaprylu z hydrochlorotiazydem – preparat Inhibace Plus, chinaprylu z hydrochlorotiazydem – Accuzide, enalaprylu z hydrochlorotiazydem – preparat Enap HL, lizynoprylu z hydrochlorotiazydem – Prinzide, peryndoprylu z indapamidem – Noliprel i Noliprel Forte)
• sartanu z lekiem moczopednym (np. irbesartanu z hydrochlorotiazydem – CoAprovel, losartanu z hydrochlorotiazydem – Hyzaar, walsartanu z hydrochlorotiazydem – Co-Diovan)
• inhibitorów konwertazy z antagonistami wapnia (amlodypina z benazeprylem – Lotrel, trandolaprylu z werapamilem – Tarka)
• ß-adrenolityków z diuretynami (np. atenolol z chlortalidonem – Atenolol Comp.-Ratiopharm)
• ß-adrenolityków z nifedypiną – Nif-Ten, Tenordate.

W Polsce jedynym preparatem stanowiącym kombinację małych dawek inhibitora konwertazy angiotensyny z diuretykiem zarejestrowanym jako lek I rzutu w terapii nadciśnienia tętniczego u chorych na cukrzycę, jest kombinacja małych dawek peryndoprylu (2 mg) i indapamidu (0,625 mg), czyli Noliprel.

Jak wykazano w wielu badaniach klinicznych, podwójny mechanizm działania kombinacji małych dawek preparatu zwiększa skuteczność hipotensyjną, poprawia tolerancję, przyczynia się do poprawy przestrzegania zaleceń oraz obniża koszty terapii. W zaleceniach Europejskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego i Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESH/ESC) z 2007 roku podkreślono, że stosowanie preparatów złożonych może wpłynąć na uproszczenie schematu leczenia, poprawić współpracę pomiędzy lekarzem a pacjentem oraz przyczynić się do ścisłego stosowania się do zaleceń.

Eksperci ESH i ESC wyrazili pogląd, że preparaty złożone z dwóch leków hipotensyjnych mogą być stosowane w zastępstwie terapii za pomocą dwóch leków hipotensyjnych w postaci osobnych preparatów.

Strategia leczenia
Zarówno wprowadzenie leczenia skojarzonego dwoma oddzielnymi lekami, jak i zastosowanie leku złożonego wymaga umiejętności kojarzenia leków hipotensyjnych, a także badania klinicznego potwierdzającego skuteczność takiego połączenia. Badania ASCOT-BPLA (Blood Pressure-Lowering Arm of the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) wykazały, że nowoczesne leki hipotensyjne (amlodipina plus peryndopryl) są skuteczniejsze w prewencji powikłań nadciśnienia niż leki tradycyjne – atenolol i diuretyk bendroflumetiazyd.

Nowa strategia leczenia, w ramach której podawano antagonistę wapnia – amlodipinę i inhibitor konwertazy – peryndopryl, przyniosła 11-proc. zmniejszenie śmiertelności całkowitej, 13-proc. redukcję punktu końcowego (zgon z powodu choroby wieńcowej, zawał serca), 13-proc. ograniczenie liczby zdarzeń wieńcowych, 14-proc. zmniejszenie konieczności rewaskularyzacji, 24-proc. zmniejszenie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, 23-proc. zmniejszenie liczby udarów mózgu oraz 30-proc. redukcję ryzyka rozwoju nowych przypadków cukrzycy, a także 15-proc. ograniczenie upośledzenia funkcji nerek w porównaniu z grupą leczoną atenololem.

Badanie ASCOT-BPLA wykazało, że łączna terapia antagonistą wapnia i inhibitorem konwertazy angiotensyny w porównaniu z terapią lekiem ß-adrenolitycznym i diuretykiem tiazydowym zapewnia lepszą kontrolę ciśnienia tętniczego przy mniejszej liczbie działań niepożądanych i rzadszej konieczności włączania kolejnych leków hipotensyjnych. Wyniki te doprowadziły do kolejnej modyfikacji standardów leczenia nadciśnienia tętniczego. Według zaktualizowanych w 2007 roku wytycznych ESH/ESC w przypadku nadciśnienia tętniczego 1. stopnia zaleca się rozpocząć terapię od jednego leku, przy czym u chorych przed 55. rokiem życia rekomendowane są inhibitory konwertazy angiotensyny lub w razie ich nietolerancji bloker receptora angiotensyny. Natomiast u chorych po 55. roku życia zaleca się rozpoczęcie leczenia od antagonisty wapnia lub diuretyku. W przypadku nieskuteczności takiego postępowania u osób starszych zaleca się dodanie inhibitora konwertazy lub sartanu, a u młodszych – antagonisty wapnia.

U chorych bardziej opornych na leczenie hipotensyjne, u których zachodzi potrzeba leczenia trzema lekami, zaleca się skojarzenie inhibitora konwertazy z antagonistą wapnia i diuretykiem, a dopiero w następnej kolejności ß-blokera lub kolejnego diuretyku.

ß-adrenolityki
Autorzy nowych wytycznych uważają, że leków z grupy ß-adrenolityków nie powinno się preferować w leczeniu niepowikłanego nadciśnienia tętniczego u ludzi starszych, u chorych na nadciśnienie tętnicze z licznymi metabolicznymi czynnikami ryzyka, w tym z zespołem metabolicznym i jego głównymi składowymi (otyłością brzuszną, wysoką prawidłową i nieprawidłową glikemią na czczo, upośledzoną tolerancją glukozy).

Należy pamiętać, że ß-adrenolityki sprzyjają przyrostowi masy ciała, wykazują niekorzystny wpływ na metabolizm lipidów i zwiększają – w porównaniu z innymi lekami – ryzyko rozwoju cukrzycy. Dlatego w algorytmie dotyczącym leczenia hipotensyjnego pacjentów z opornym nadciśnieniem, u których leczenie trzema lekami nie jest wystarczające, ß-adrenolityk pojawia się dopiero jako czwarty lek.

Natomiast jako leki pierwszego wyboru ß-adrenolityki powinny być stosowane w przypadku nietolerancji inhibitorów ACE/sartanów u kobiet w wieku rozrodczym oraz u osób z dużą aktywacją adrenergiczną, u chorych po przebytym zawale, z zaburzeniami rytmu, z przerostem lewej komory.

Skojarzenia leków
Obecnie za najlepsze skojarzenia leków hipotensyjnych uznaje się połączenia: inhibitora konwertazy angiotensyny z antagonistą wapnia (ze względu na protekcję narządową), inhibitora konwertazy angiotensyny lub sartanu z diuretykiem tiazydowym (ze względu na skuteczność hipotensyjną oraz prewencję wtórnego udaru mózgu), inhibitora konwertazy angiotensyny z sartanem (ze względu na nasilone działanie nefroprotekcyjne) oraz inhibitora konwertazy angiotensyny z ß-adrenolitykiem w przypadku powikłań sercowych.

Natomiast kojarzenie diuretyku tiazydowego z ß-blokerem ze względu na nasilenie nowych przypadków cukrzycy uznawane jest za niekorzystne. Inne kombinacje o wątpliwej skuteczności to połączenie: antagonisty wapnia z ß-adrenolitykiem (ze względu na nasilone działanie wazodylatacyjne), ß-adrenolityku z werapamilem lub diltiazemem (możliwość bradykardii), ß-adrenolityku z diuretykiem (hipotonia ortostatyczna) lub antagonistą wapnia (ryzyko spadku ciśnienia po pierwszej dawce).

Badania kliniczne
Omawiając znaczenie leków złożonych w terapii nadciśnienia, należy wspomnieć o badaniu ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation). Wykazało ono, że rutynowe dołączenie preparatu złożonego zawierającego peryndopryl i indapamid (Preterax = Noliprel) chorym z cukrzycą typu 2 zredukowało w tej grupie śmiertelność o 14 proc., ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych o 18 proc., względne ryzyko poważnych powikłań makro- i mikronaczyniowych o 9 proc., a powikłań nerkowych o 21 proc. Na podstawie tych danych wywnioskowano, że preparat złożony peryndoprylu i indapamidu powinno się stosować u wszystkich chorych na cukrzycę typu 2, niezależnie od wysokości ciśnienia tętniczego.

W badaniu PROGRESS, w którym stosowano ww. leki, wykazano, że dodanie diuretyku do inhibitora konwertazy zmniejszało zapadalność na udar mózgu. Ponadto należy pamiętać, że połączenie inhibitora konwertazy czy sartanu z diuretykiem koryguje poziom potasu i zmniejsza niebezpieczeństwo hipokalemii. W wielu badaniach klinicznych udokumentowano również skuteczność połączenia walsartanu i hydrochlorotiazydu oraz walsartanu i amlodypiny (VALUE).

Podsumowanie
Wprowadzenie do użycia klinicznego preparatów złożonych o wysokiej skuteczności hipotensyjnej, neutralności metabolicznej oraz korzystnym wpływie na powikłania narządowe ciśnienia tętniczego sprawia, że preparaty te znajdują istotne miejsce w leczeniu nadciśnienia tętniczego m.in. u chorych ze współistniejącą otyłością, zaburzoną przemianą lipidową i węglowodanową, a czasami również w zastępstwie skutecznej terapii za pomocą dwóch leków hipotensyjnych w postaci osobnych preparatów.

#Przykładowe leki złożone, skład i zastosowanie

• Nakom, Madopar – połączenie lewodopy, prekursora dopaminy, z inhibitorem dekarboksylazy obwodowej – karbidopą lub benserazydem / choroba Parkinsona
• Kliogest lub Cilest – połączenie estrogenów z progestogenami / hormonalna terapia zastępcza, antykoncepcja hormonalna
• Co-Trimoxazol – połączenie sulfonamidu zaburzającego syntezę kwasów nukleinowych – sulfametoksazolu i inhibitora reduktazy kwasu foliowego – trimetoprimu / bakteriostatyk
• Anapiryna – połączenie aspiryny z kofeiną / ból głowy, migrena
• Ascodan – połączenie aspiryny z kodeiną / ból głowy, migrena
• Panadeine – paracetamolu z kodeiną / ból głowy, migrena
• Solpadeine – połączenie paracetamolu z kodeiną i kofeiną / ból głowy, migrena
• Gripex – połączenie paracetamolu z dekstrometorfanem i pseudoefedryną / bóle mięśniowe, gorączka, kaszel, zatkany nos, zatoki
• Fervex – połączenie paracetamolu z maleinianem feniraminy i kwasem askorbowym / bóle mięśniowe, gorączka, kaszel, zatkany nos, zatoki
• Zaldiar – połączenie paracetamolu z tramadolem / ból o umiarkowanym nasileniu
• Seretide – połączenie ksyfonian salmeterolu z propionianem flutikazonu / astma oskrzelowa
• Symbicort – połączenie formoterolu z budezonidem / astma oskrzelowa
• Bronchodual – połączenie bromowodoru fenoterolu z bromkiem ipratropium / astma oskrzelowa
• Glucovance – połączenie metforminy z glibenklamidem / cukrzyca typu 2
• Metaglip – połączenie metforminy z glipizydem / cukrzyca typu 2
• Avandamet – połączenie metforminy z rosiglitazonu / cukrzyca typu 2
• Detralex – połączenie zmikronizowanej diosminy z hesperydyną / przewlekła choroba żylna – poprawia tonus żylny, przepływ limfatyczny, zmniejsza obrzęki i zastój żylny
• Rhinophenazol – połączenie antazoliny i nafazoliny / ostre stany zapalne śluzówki nosa, zaostrzenia przewlekłego nieżytu nosa w przebiegu sezonowego i całorocznego alergicznego nieżytu nosa lub przeziębienia