Leki przed rejestracją – stwardnienie rozsiane (SM)

Niestety nadal nie ma skutecznego leczenia przyczynowego mogącego zahamować lub odwracać procesy patologiczne towarzyszące SM. Dlatego też prowadzone są intensywne badania nad nowymi metodami terapeutycznymi, które w przyszłości mogą zmienić tę sytuację.

Przeciwciała monoklonalne
Wiele nowych przeciwciał monoklonalnych, które mogą być stosowane w terapii stwardnienia rozsianego, jest jeszcze w fazie badań klinicznych. Należy tu wymienić przede wszystkim: alemtuzumab, rituximab, daklizumab.

• Alemtuzumab (Campath)
  Campath prawdopodobnie jako pierwszy doczeka się rejestracji. Dotychczas stosowany był w terapii przewlekłej białaczki limfatycznej. Działa on poprzez wiązanie antygenu CD52 na różnych komórkach immunologicznych: limfocytach T, limfocytach B i monocytach. Dość skutecznie eliminuje on zaktywowane komórki i wygasza reakcje zapalne. Ostatnio opublikowane wyniki badania drugiej fazy w terapii SM są bardzo pozytywne i wskazują na wysoką skuteczność preparatu w redukcji wykładników klinicznych i MRI aktywności choroby. Lek podawany był w dawkach 12 lub 24 mg w postaci krótkich kuracji raz w roku. W pierwszym roku terapii raz dziennie przez pięć kolejnych dni, a następnie co drugi dzień trzykrotnie w drugim i trzecim roku leczenia. Obserwacja pacjentów trwała 36 miesięcy.
• Rituximab (Mabthera, Rituxan)
  Rituximab jest chimerowym ludzko-mysim przeciwciałem monoklonalnym wytwarzanym dzięki zastosowaniu metod inżynierii genetycznej. Jest on glikozylowaną immunoglobuliną zawierającą ludzkie sekwencje stałe IgG1 oraz złożone z łańcuchów lekkich i ciężkich mysie sekwencje zmienne. Przeciwciało to jest wytwarzane w kulturze zawieszonych komórek ssaków (komórki jajnika chomika chińskiego) i oczyszczane poprzez zastosowanie metod wybiórczej chromatografii jonowymiennej oraz procedur swoistej inaktywacji i usuwania wirusów.
  Lek jest obecnie stosowany w leczeniu chorych na chłoniaki nieziarnicze typu grudkowego w III lub IV stopniu zaawansowania, w przypadku oporności na chemioterapię lub w przypadku drugiej lub kolejnej wznowy po chemioterapii oraz w terapii reumatoidalnego zapalenia stawów.
  Przygotowany roztwór preparatu należy podawać w postaci wlewu dożylnego z wydzielonego dostępu. Podawanie leku należy przeprowadzać w warunkach szpitalnych, pod ścisłym nadzorem doświadczonego onkologa lub hematologa. Przed każdym podaniem preparatu należy zastosować premedykację, polegającą na podaniu leku przeciwbólowego i przeciwhistaminowego, np. paracetamolu i difenhydraminy. Należy także rozważyć premedykację kortykosteroidami. Ostatnio przeprowadzono badania II fazy oraz obecnie trwa badanie III fazy stosowania leku w terapii stwardnienia rozsianego. Wstępne wyniki są bardzo obiecujące.
• Daklizumab (Zenapax)
  Lek ten wykazuje duże powinowactwo do podjednostki α (Tac) kompleksu receptora dla IL-2. Przeciwdziała w ten sposób wiązaniu IL-2 i powoduje spadek jego aktywności biologicznej. Receptor dla IL-2 znajduje się na limfocytach T. Podanie leku hamuje odpowiedź komórkową zależną od tych limfocytów. Odpowiedź ta stanowi główną przyczynę reakcji występowania odrzucania przeszczepu i dlatego obecnie lek ten jest stosowany w takim wskazaniu.

Zalecana dawka daklizumabu dla pacjentów zarówno dorosłych, jak i dzieci wynosi 0,1 mg na kilogram masy ciała. Lek podaje się po rozcieńczeniu w 50 ml sterylnego roztworu fizjologicznego; dawkę tę podaje się w ciągu 15 minut. Ostatnio przeprowadzone badania II fazy w stwardnieniu rozsianym wykazały skuteczność tego leku w hamowaniu aktywności choroby i jej postępu. Obecnie prowadzone jest badanie III fazy która przesądzi o jego skuteczności.

Pomimo bardzo obiecujących wstępnych wyników stosowania preparatów z grupy przeciwciał monoklonalnych wciąż pozostają otwarte pytania, jak długo można stosować te leki oraz w jakim stopniu ich stosowanie przełoży się w dłuższej perspektywie na hamowanie narastania deficytu neurologicznego przy zachowanym profilu bezpieczeństwa.

Terapie doustne
Kolejną bardzo obiecującą strategią terapii będzie stosowanie leków drogą doustną, co wpłynie na ograniczenie częstości hospitalizacji i większą aktywność pacjentów w warunkach domowych.

• Kladrybina (2-chlorodeoxyadenozyna, 2-CdA)
  Jest ona nukleozydem purynowym stosowanym od początku lat 80. jako specyficzny lek przeciwlimfocytarny. Działa on indukując apoptozę limfocytów zarówno w stanie spoczynku, jak i dzielących się. Kladrybina zarejestrowana do leczenia białaczki włochatokomórkowej, znalazła zastosowanie też w autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej i trombocytopenii.

Od początku lat 90. przeprowadzono kilka badań klinicznych kladrybiny stosując dawki 0,07 lub 0,087 mg/kg u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. W tym miejscu warto przypomnieć, że pionierskie badania nad zastosowaniem tego leku w terapii SM prowadzone były w latach 1992-1994 w Polsce. Między innymi dzięki takim badaniom, lekiem zainteresował się wielki międzynarodowy koncern farmaceutyczny i opracował oryginalną formę doustną kladrybiny. Duże międzynarodowe badanie kliniczne Clarity potwierdziło wysoką skuteczność leku w zmniejszaniu częstości rzutów chorobowych (do 60 proc.) oraz bardzo znaczne zmniejszenie aktywności choroby stwierdzanej w badaniach MRI, co szacuje się nawet na 90 proc. w stosunku do placebo. Najprawdopodobniej lek zostanie zarejestrowany już w połowie przyszłego roku, co niewątpliwie jest dobrą wiadomością dla pacjentów.

• Fingolimod
  To nowy lek immunosupresyjny, który jest chemicznie zmodyfikowanym produktem przemiany materii grzyba Isaria sinclarii. Środek ten jest stosowany w chińskiej medycynie od 400 lat i znany pod nazwą dong chong xia cao.
  FTY720 jest pierwszym modulatorem receptorów fingozyno-1-fosforanu (S1P) i poprzez ten mechanizm skutecznie hamuje penetrację limfocytów do CUN, indukując ich internalizację i akumulację w obwodowych węzłach chłonnych. Nie powoduje to jednak ich uszkodzenia – nadal mogą brać udział w reakcjach obronnych organizmu. To jednak nie wszystko. Gdy FTY720 dostanie się do mózgu lub rdzenia kręgowego, stymuluje odbudowę zniszczonych tkanek. Fingolimod przyjmuje się raz dziennie, doustnie. Będzie on stosowany w rzutowo-remisyjnej postaci SM. Ostatnio przeprowadzono badania kliniczne III fazy, które wykazały dużą skuteczność w hamowaniu aktywności i postępu choroby.

• Teriflunomid
  Jest aktywnym metabolitem leflunomidu, czyli leku zarejestrowanego od 1998 roku do terapii reumatoidalnego zapalenia stawów. Lek wywiera cytostatyczny efekt na rozwój i aktywację limfocytów T i B poprzez niekompetycyjne i odwracalne hamowanie enzymu mitochondrialnego (DHODH), odpowiedzialnego za syntezę de novo pyrimidyn. Do innych mechanizmów zalicza się hamowanie proliferacji i aktywacji limfocytów T, zmniejszając uwalnianie cytokin pozapalnych. Przeprowadzone ostatnio badania kliniczne III fazy wykazały, że lek stosowany w dawce 7 lub 14 mg dziennie, skutecznie zmniejszał kliniczne i radiologiczne wykładniki aktywności choroby o około 60 proc.

• BG-12 (ester kwasu fumarowego)
  Estry kwasu fumarowego stosowane były dotychczas w leczeniu ciężkich postaci łuszczycy. W krajach Europy Zachodniej zarejestrowany jest preparat Fumaderm, będący mieszaniną soli dimetylofumaranu i monometylofumaranu. Jego mechanizm działania polega na wzroście wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia, co normalizuje proliferację keratynocytów. Ponadto wykazuje on działanie immunosupresyjne. Udowodniono, że ester monometylowy kwasu fumarowego pobudza wydzielanie IL-4 i IL-5 przez limfocyty Th2, nie wpływając na produkcję IL-2 i IFN-γ przez Th1.

Lek podaje się we wzrastających stopniowo dawkach, dobieranych indywidualnie. Za maksymalną dawkę uważa się 1,3 g na dobę. Leczenie może jednak powodować różnorodne objawy uboczne, takie jak: napadowy rumień twarzy (flushing syndrome), nudności, biegunka, zaburzenia żołądkowe, znużenie, leukopenia, limfopenia, eozynofilia, przejściowy wzrost transaminaz i kreatyniny w surowicy.

Pojawienie się prac wskazujących na bezpieczeństwo i brak istotnych powikłań w wielomiesięcznym, a nawet wieloletnim (ponad 10 lat) okresie terapii oraz poznanie immunologicznego aspektu działania estrów kwasu fumarowego, który pokrywa się z punktami uchwytu wielu modnych obecnie biologicznych immunomodulatorów (biologicals), spowodował ponowny wzrost zainteresowania tym lekiem. Jednym z głównych nowych wskazań będzie właśnie terapia SM.

Kombinacje lekowe
Jednym z ważniejszych kierunków na przyszłość jest stosowanie kombinacji lekowych, co czyni się już w innych dziedzinach medycyny. Szereg nowych i ciekawych kombinacji lekowych jest aktualnie testowanych w próbach klinicznych mających na celu zmniejszenie rozmiarów uszkodzenia oraz zwiększenie procesów naprawy w przebiegu choroby.

#Leki stosowane w terapii stwardnienia rozsianego

Zarejestrowane leki modyfikujące przebieg choroby
• Interferon beta (IFNβ)
– Betaferon – podskórne iniekcje w dawce 0,25 mg co drugi dzień
– Avonex – domięśniowe iniekcje w dawce 30 μg raz w tygodniu
– Rebif – podskórne iniekcje w dawce 22 μg lub 44 μg trzy razy w tygodniu

• Octan glatirameru
– Copaxone – stosowany jest w dawce 20 mg w formie iniekcji podskórnych raz dziennie

• Mitoxantron
– Novantrone – cykliczne wlewy dożylne raz na trzy miesiące do dawki maksymalnej 140 mg

• Natalizumab – przeciwciało monoklonalne
– Tysabri – podawany w jednym wlewie dożylnym w dawce 300 mg w ciągu jednej godziny co 4 tygodnie. Wlewy powtarzane 30-krotnie.

Leki przed rejestracją
• Przeciwciała monoklonalne
– Alemtuzumab
– Rituximab
– Daclizumab

• Terapie doustne
– Kladrybina
– Fingolimod
– Terflunamid
– BG-12 (ester kwasu fumarowego)