Terapie modyfikujące przebieg SM

Stwardnienie rozsiane (SM) jest jednym z najczęstszych schorzeń układu nerwowego, które dotyczy osób młodych. Szacunkowe dane wskazują, że w Polsce na SM choruje 60 tys. osób, a co roku przybywa 2 tys. nowych zachorowań.

Na stwardnienie rozsiane zwykle zapadają osoby w wieku 20-40 lat, nieco częściej choroba występuje u kobiet. Wyróżnia się trzy postacie SM: rzutowo-remisyjną, wtórnie postępującą i pierwotnie postępującą. Postać rzutowo-remisyjna (RR-SM – relapsing‑remitting) charakteryzuje się występowaniem objawów w formie rzutów z następczym całkowitym lub częściowym powrotem funkcji neurologicznej. Postać ta występuje w około 80 proc. przypadków SM w początkowej fazie choroby i może przetrwać w tej formie u około 20 proc. pacjentów.
Postać wtórnie postępująca (SP – secondary progressive) to naturalna kontynuacja postaci rzutowo-remisyjnej, w której po okresie typowych rzutów i remisji następuje stopniowe ich wyciszenie, a następnie pojawia się postępujące narastanie niepełnosprawności. Szacuje się, że około 60 proc. chorych ma taką postać SM.
Postać pierwotnie postępująca (PP – primary progressive) ma odrębny przebieg, w którym od początku choroby nie ma rzutów, natomiast obserwuje się stały postęp objawów. Postać ta dotyczy 15-20 proc. przypadków i występuje zazwyczaj u osób, które zachorowały po 40 r.ż.

Etiologia
Według aktualnych teorii tłumaczących powstawanie SM, na tle wrodzonej predyspozycji uwarunkowanej genetycznie, nieznany czynnik etiologiczny aktywuje obwodowo układ immunologiczny i powoduje uruchomienie reakcji autoagresji przeciwko strukturom centralnego układu nerwowego (CUN). Obraz patologiczny wskazuje, że istotą procesu chorobowego jest powstawanie ognisk demielinizacji z wtórnym przerostem komórek glejowych oraz uszkodzeniem wypustek aksonalnych w obrębie szlaków nerwowych. W miarę postępu choroby, obszary uszkodzenia powiększają się i zaznacza się postępujący zanik CUN będący główną przyczyną nieodwracalnego deficytu neurologicznego.

Poznanie powyższych mechanizmów pozwoliło na wprowadzenie metod terapii modulujących reakcje immunologiczne, co wpływa na opóźnienie narastania nieodwracalnego deficytu neurologicznego u pacjentów. Preparaty immunomodulujące stosuje się przede wszystkim w postaci rzutowo-remisyjnej SM, w mniejszym stopniu w postaciach przewlekłych choroby i tylko wówczas, gdy cechują się one okresowymi zaostrzeniami (rzutami).

W leczeniu SM stosuje się interferon beta, octan glatirameru, mitoksantron, natalizumab. Są to leki zarejestrowane w Polsce, modyfikujące przebieg stwardnienia rozsianego.

Interferon beta
Istnieją trzy komercyjne preparaty interferonu beta (INFβ): jeden dla INFβ-1b (Betaferon) oraz dwa dla INFβ-1a (Avonex i Rebif). Betaferon podawany jest co drugi dzień w iniekcjach podskórnych w dawce 0,25 mg, Avonex podawany jest raz w tygodniu w iniekcjach domięśniowych w dawce 30 μg, natomiast Rebif trzy razy w tygodniu podskórnie w dawce 22 μg lub 44 μg.

Narodowy Fundusz Zdrowia refunduje kurację tym lekiem przez okres dwóch lat, po spełnieniu odpowiednich kryteriów włączenia. Warunkowo terapię można przedłużyć na kolejne 12 miesięcy, jeśli uzyskuje się dobry efekt terapeutyczny przy zachowanej tolerancji preparatu.

Interferon beta – jako naturalnie występująca w organizmie człowieka molekuła, produkowana w odpowiedzi na infekcję wirusową – należy do rodziny cytokin typu I. Lek ten ma działanie immunomodulacyjne. Przy czym w jego mechanizmie działania bardzo istotnym punktem uchwytu jest aktywacja immunologiczna w kompartmencie obwodowym. IFNβ, łącząc się z receptorem błonowym na komórkach docelowych, powoduje aktywację procesów prowadzących do powstania czynników działających przeciwwirusowo, antyproliferacyjnie, immunomodulująco, a także wpływa regulująco na czynność układu endokrynologicznego.

IFNβ ma wpływ na poszczególne rodzaje komórek układu odpornościowego. Pobudzając supresorowe limfocyty CD8+, hamuje on nadmierną aktywność limfocytów pomocniczych CD4+ oraz makrofagów. Natomiast modyfikując pobudzenie komórek mikrogleju, zmniejsza uszkodzenia w obrębie CUN (spowodowane m.in. nadmierną reakcją zapalną). IFNβ wpływa także hamująco na produkcję cytokin prozapalnych, jednocześnie pobudzając produkcję cytokin działających przeciwzapalnie. Wpływa on na barierę krew-mózg, zmniejszając jej przepuszczalność poprzez hamowanie adhezji aktywowanych limfocytów T i ich migracji przez śródbłonek naczyń do ośrodkowego układu nerwowego.

Działania niepożądane IFNβ
Głównym działaniem niepożądanym w trakcie leczenia interferonem beta są objawy paragrypowe, które występują u części pacjentów przez kilka godzin po wstrzyknięciu leku. Są to bóle mięśniowe, dreszcze i gorączka. Objawy te z czasem zmniejszają się. Można im zapobiegać, podając pacjentowi – przed wstrzyknięciem IFNβ – paracetamol lub inny niesteroidowy lek przeciwzapalny.

Spośród objawów ogólnoustrojowych może wystąpić leukopenia, znacznie rzadziej obserwuje się podwyższone stężenie enzymów wątrobowych. U niektórych chorych w miejscu wstrzyknięcia występują nasilone objawy skórne (zaczerwienienie, obrzęk). Utrzymują się one przez kilka dni.

Podstawowym problemem przy stosowaniu aktywnych biologicznie leków jest powstawanie neutralizujących w organizmie pacjenta przeciwciał. Powstają one średnio po około 18-24 miesiącach stosowania tych leków i mogą znacząco zmniejszać efekt kliniczny leczenia. Bardzo interesujące są doniesienia, że po dłuższym stosowaniu preparatu INFβ-1b przeciwciała neutralizujące zanikają w około 50 proc. przypadków.

Octan glatirameru (Copaxone)
Copaxone jest kolejnym preparatem zarejestrowanym do terapii stwardnienia rozsianego. Lek ten jest stosowany raz dziennie w formie iniekcji podskórnych w dawce 20 mg. Po wstrzyknięciu należy obserwować pacjenta przez 30 minut. Należy również pamiętać, aby codziennie zmieniać miejsce wstrzyknięcia leku.

Preparat ten jest refundowany z zaleceniem stosowania go jako leku II rzutu, w sytuacji, gdy istnieją przeciwwskazania do stosowania interferonu beta lub przy wykazanej jego nieskuteczności bądź braku tolerancji.
Octan glatirameru (GA) powstał dość przypadkowo, jako mieszanina czterech aminokwasów: L-kwasu glutaminowego, L‑alaniny, L-lizyny i L-tyrozyny o zasadowym odczynie. Pierwotnie miał indukować alergiczne zapalenie mózgu i rdzenia w eksperymentalnym modelu SM. Okazało się jednak, że chroni on przed rozwojem reakcji zapalnej indukowanej przez podanie białka zasadowego mieliny (MBP). Stąd właśnie wysnuto koncepcję terapeutyczną, że będzie on blokować aktywację limfocytów T w odpowiedzi na pojawienie się antygenów pochodzących z białek strukturalnych mieliny. Obecnie wiadomo już, że ten mechanizm nie odgrywa większej roli z powodu aktywacji wielu klonów limfocytów u pacjentów z SM.

Innym aspektem korzystnego działania glatirameru w SM jest jego wpływ na komórki układu immunologicznego – limfocyty T (CD4+). Powołując się na uproszczony model, można założyć, że dzielą się one na dwie subpopulacje: limfocyty Th1 i Th2, które wydzielają cytokiny o działaniu pro- i przeciwzapalnym. Cytokiny wytwarzane przez komórki Th2 stymulują tworzenie przeciwciał, uruchomienie kaskady mechanizmów przeciwzapalnych, rozejście się procesu zapalnego. W warunkach fizjologicznych między aktywnością limfocytów Th1 i Th2 istnieje stan równowagi dynamicznej. Stwardnienie rozsiane powoduje zaburzenie tego układu z nadmierną aktywacją limfocytów Th1. Badania wykazały, że glatiramer przywraca właściwe proporcje poprzez zwiększenie aktywności populacji Th2. Wydaje się więc, że korzystny efekt GA jest związany nie tylko z działaniem cytokin o właściwościach neuroprotekcyjnych: IL-4, TGF-β, ale także z uwalnianiem czynników neurotroficznych, takich jak czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego (BDNF).

Główna różnica w mechanizmie działania glatirameru, w porównaniu do preparatów interferonu beta, polega na tym, że octan glatirameru w mniejszym stopniu działa na hamowanie ekspresji metaloproteinaz i w związku z tym nie ogranicza przenikania zaktywowanych limfocytów do CUN, a więc słabiej hamuje powstawanie nowych ognisk patologicznych. Jednak przenikające komórki immunologiczne obejmują również limfocyty regulatorowe, które, znajdując się w obrębie ognisk zapalnych, mają wywierać efekt bystander immunosupression. Komórki te regulują odpowiedź immunologiczną i wygaszają proces zapalny, a jednocześnie działają neuroprotekcyjnie.

Glatiramer jest lekiem dobrze tolerowanym, a obserwowane działania niepożądane dotyczyły przede wszystkim miejscowych zmian skórnych po wstrzyknięciu oraz tzw. bliżej nieokreślonej reakcji systemowej, która polega na wystąpieniu uczucia duszności, ciężaru w klatce piersiowej, zaczerwienieniu twarzy i tachykardii. Reakcja taka może trwać kilka-kilkanaście minut i jest niegroźna.

Przełom w leczeniu
Wprowadzenie wymienionych wyżej leków do praktyki klinicznej przyczyniło się do przełomu w postępowaniu medycznym, a także przełamało pewną barierę psychologiczną. Wcześniej uważano, że SM jest chorobą, której – z powodu braku leków – nie można leczyć. Pierwsze doniesienia o tym, że te leki mogą istotnie wpływać na aktywność i postęp choroby, rozbudziły wielkie nadzieje zarówno u pacjentów, jak i u lekarzy.
Jak wykazano w badaniach, u pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią SM leki te zmniejszyły częstość rzutów o około 30 proc., zaś ciężkie ataki, czyli takie, które wiążą się z koniecznością hospitalizacji i podawania sterydów, występowały u nich nawet o 50 proc. rzadziej. Są to średnie wartości, a więc oznacza to, że niektórzy pacjenci mogą rea­gować na terapię znacznie lepiej niż pozostali lub w ogóle nie zareagować na leczenie, a to wiąże się z koniecznością jego przerwania. Przyczyny tego zjawiska są dość złożone i tylko częściowo poznane. Obecnie nie ma żadnych metod pozwalających przewidzieć, którzy pacjenci pozytywnie odpowiedzą na terapię. Dlatego tak ważne jest, aby każdy, kto spełnia kryteria włączenia do terapii, otrzymał taką szansę.
Ostatnio bardzo wiele uwagi poświęcono zagadnieniu wczesnego rozpoczęcia leczenia, aby zmaksymalizować efekty terapeutyczne. Międzynarodowe, wieloośrodkowe badania kliniczne potwierdziły, że wszystkie dostępne preparaty interferonu beta oraz octan glatirameru zastosowane u pacjentów z pierwszymi objawami sugerującymi SM znacząco opóźniają wystąpienie kolejnego ataku klinicznego choroby, co wiązało się również z opóźnieniem narastania trwałego deficytu neurologicznego.

W ostatnich badaniach wykazano także równoważność skuteczności preparatu interferonu i octanu glatirameru w terapii klinicznie pewnego stwardnienia rozsianego o przebiegu z rzutami i remisjami. Należy pamiętać, że leczenie immunomodulujące ma największą skuteczność w pierwszej fazie choroby, kiedy procesy zapalne dominują i wywołują uszkodzenie szlaków neuronalnych. Niestety późne fazy choroby przebiegają z mniejszą komponentą zapalenia, lecz z postępującym procesem neurodegeneracji.

Mitoksantron
Jest to pochodna antracenodionu stosowana do leczenia ostrej białaczki nielimfoblastycznej oraz innych nowotworów (np. pierwotny rak wątroby, rak sutka i chłoniak nie-Hodgkinowski). Jest lekiem z wyboru do leczenia bólu związanego z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego, opornym na leczenie hormonalne. Jego mechanizm działania nie został w pełni poznany, wiadomo jednak, że przyłącza się do DNA, powodując jego przerwanie. Z tego wynika cytotoksyczne działanie na dzielące się i pozostające w spoczynku komórki ludzkie w hodowli. Wykazano także wpływ immunosupresyjny na limfocyty T i B. Wyniki badań MIMS (Mitoxantrone in progressive multiple sclerosis) z 1999 roku zostały powszechnie uznane za przekonujące w odniesieniu do korzystnych wyników leczenia mitoksantronem postaci wtórnie postępującej stwardnienia rozsianego. Wyniki te zostały potwierdzone w dalszej obserwacji.

U części pacjentów leczonych tym preparatem zaobserwowano typowe działania niepożądane spowodowane lekami cytotoksycznymi: łysienie, zakażenia dróg moczowych, zaburzenia miesiączkowania, leukopenia i hepatotoksyczność.
Ponadto, mitoksantron działa kardiotoksycznie.

Wszystkim pacjentom otrzymującym ten lek należy zapewnić regularną ocenę funkcji serca, w tym frakcji wyrzutowej. W przypadku obniżenia frakcji wyrzutowej poniżej 50 proc. lub pojawienia się zmian kurczliwości mięśnia sercowego, należy przerwać leczenie. Istotnym ograniczeniem w prowadzeniu kuracji tym preparatem jest maksymalna dawka życiowa, którą chory może otrzymać i która wynosi 140 mg. Przekroczenie tej dawki całkowitej grozi zwiększeniem ryzyka działań niepożądanych.

Przeciwciała monoklonalne
Pomimo stosowania terapii standardowych, pewien odsetek pacjentów, którzy cechują się dużą aktywnością choroby z towarzyszącą komponentą zapalną, nie uzyskiwał spodziewanej reakcji na leczenie. Tak więc wprowadzenie przeciwciał monoklonalnych stanowi kolejny krok i kolejny przełom w terapii SM.
Przeciwciała monoklonalne, których metodę wytwarzania opracowali w 1975 roku Milstein i Köhler, uzyskuje się w wyniku fuzji komórki nieśmiertelnej (komórki szpiczaka) z limfocytem B, wytwarzającym przeciwciała o odpowiedniej swoistości, pobranym od poddanego immunizacji zwierzęcia lub człowieka. W neurologii już od dawna prowadzono próby zastosowania ich w terapii, ale kilka takich prób zakończyło się niepowodzeniem. Modelowym lekiem, który wykazał efekt leczniczy i uzyskał rejestrację w terapii SM, jest natalizumab (Tysabri), będący humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym blokującym integrynę alfa4 beta1. Wykazał on dużą skuteczność w redukowaniu aktywności choroby w oparciu o zmiany w MRI i częstość rzutów klinicznych.
Preparat Tysabri jest podawany w jednym wlewie dożylnym w dawce 300 mg w ciągu jednej godziny, co cztery tygodnie. Wlewy te powtarza się 30 razy. Ze względu na to, że lek może wywołać reakcję alergiczną, pacjenta należy monitorować podczas wykonywania infuzji oraz przez godzinę po jej zakończeniu.
Pacjenci (i ich opiekunowie), a także lekarze, muszą wiedzieć, że stosowanie preparatu Tysabri może być związane z zakażeniami, m.in. z rzadkim zakażeniem mózgu, określanym jako PML (progresywna wieloogniskowa leukoencefalopatia), którego objawy przypominają rzut SM. PML zazwyczaj prowadzi do ciężkiej niepełnosprawności lub do zgonu. W przeprowadzonych badaniach klinicznych najczęstszymi działaniami niepożądanymi preparatu Tysabri były infekcje układu moczowego, a także nosa i gardła, pokrzywka, ból głowy, zawroty głowy, nudności, bóle stawów, dreszcze, gorączka i zmęczenie.