Leki oryginalne a leki generyczne

Ze względów ekonomicznych instytucje związane z ochroną zdrowia na całym świecie popierają zastępowanie leków oryginalnych znacznie tańszymi lekami generycznymi. Nie zawsze jednak taka zamiana jest korzystna dla pacjenta.

Leki innowacyjne stanowią istotny postęp w terapii, skracają okres choroby w stosunku do dotychczas stosowanych produktów leczniczych, poprawiają komfort psychiczny i jakość życia pacjenta. Niejednokrotnie dają szansę na przeżycie, umożliwiają leczenie chorób uprzednio uznanych za nieuleczalne. Pozwalają lepiej kontrolować przebieg chorób przewlekłych (np. astma, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, miażdżyca, niektóre choroby nowotworowe, AIDS), dzięki temu często można zrezygnować z hospitalizacji i w efekcie obniżyć koszty terapii, a nawet korygować przyczyny chorób na poziomie genetycznym. W istotny sposób przyczyniają się do zmniejszenia śmiertelności, poprawy stanu zdrowia społeczeństwa oraz wydłużenia długości życia.

Lek innowacyjny
Chociaż leki innowacyjne w wielu przypadkach zrewolucjonizowały leczenie i przebieg wielu chorób cywilizacyjnych, to ciągle brak jest uniwersalnej definicji leku innowacyjnego. Według EMEA (The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) takim lekiem może być zarówno nowa substancja czynna, w tym pochodząca z procesu biotechnologicznego, jak i udoskonalona postać farmaceutyczna dotychczas stosowanego leku lub jego nowe wskazanie terapeutyczne.

Powszechnie przyjmuje się, że lek innowacyjny (oryginalny) to lek opracowany i opatentowany przez daną firmę, którego dopuszczenie do obrotu (rejestracja) zostało dokonane w oparciu o pełne badania chemiczno-farmaceutyczne, farmakologiczno-toksykologiczne i badania kliniczne, przeprowadzone w oparciu o zasady evidence-based medicine (EBM)
– medycyny opartej na wiarygodnych dowodach naukowych. Badania takie są żmudne, czasochłonne (trwają zwykle 8-15 lat) oraz bardzo kosztowne (300-800 mln dolarów). Koszty poniesione na wprowadzenie leku do terapii sprawiają, że jego cena jest wyższa, czasem nawet kilkakrotnie, niż leku odtwórczego.

Lek generyczny
Po wygaśnięciu ochrony patentowej dla leku innowacyjnego inne firmy farmaceutyczne mogą produkować jego kopię. Lek generyczny, czyli odtwórczy, to lek zawierający tę samą substancję leczniczą, w tej samej postaci i dawce jak lek innowacyjny, o udowodnionej wobec niego równoważności biologicznej. Leki odtwórcze mogą natomiast różnić się wielkością, kształtem, a także zawierać inne substancje wypełniające, konserwujące czy barwiące, które nie powinny wywierać własnego działania farmakologicznego ani być przyczyną działań niepożądanych. Czasami zdarza się, że zamiana środka konserwującego czy barwnika może spowodować działania niepożądane, najczęściej w postaci odczynów alergicznych, ze wstrząsem włącznie. Dlatego przy zamianie leku należy zachować szczególną ostrożność; niektórzy eksperci nie polecają leków generycznych pacjentom alergicznym.

Biorąc pod uwagę, że leki generyczne zawierają taką samą substancję czynną, a procedury ich wytwarzania są tak samo rygorystyczne jak leków oryginalnych, firma produkująca leki odtwórcze nie jest zobligowana do powtarzania badań przedklinicznych i klinicznych, i może powoływać się na dane kliniczne leku oryginalnego. Dzięki temu leki generyczne są tańsze o 20-80 proc.

Względy ekonomiczne
Ze względów ekonomicznych instytucje związane z ochroną zdrowia na całym świecie, w tym także w Europie, popierają zastępowanie leków oryginalnych znacznie tańszymi lekami generycznymi. W Polsce sprzedaż generyków należy już od dawna do najwyższych na naszym kontynencie. Według najnowszych badań, wartościowo sięga ona 63 proc., a ilościowo 85 proc. W efekcie Polacy nie są leczeni tak nowocześnie, jak pacjenci w pozostałych krajach Unii Europejskiej. W Polsce w dalszym ciągu średnia długość życia jest niższa od występującej w Unii Europejskiej o około 3-5 lat.

W naszym kraju, zgodnie z ustawą, farmaceuta ma obowiązek poinformowania pacjenta o możliwości zamiany drogiego leku, bez adnotacji „nie zamieniać”, na jego tańszy odpowiednik. Przy zamianie trzeba jednak pamiętać, że nie cena leku jest najistotniejsza, ale potwierdzona przez producenta, zgodnie z zasadami Dobrej Praktyki Klinicznej (GCP), jego biorównoważność wobec leku oryginalnego.

Biorównoważność
Równoważność biologiczną określa się zwykle na podstawie krzywych zależności stężenia leku i/lub jego metabolitu(ów) w płynie biologicznym, takim jak krew, osocze, surowica lub mocz, od czasu. Zależności te uzyskiwane są po podaniu pojedynczej dawki leku będącym na czczo ochotnikom w badaniu z randomizacją, prowadzonym w układzie naprzemiennym. Oznaczone parametry farmakokinetyczne dla leku odtwórczego, tj. wielkość powierzchni pod krzywą zmian stężenia leku od czasu (AUC), maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) i czas, po którym osiągnięte jest maksymalne stężenie leku (Tmax), porównuje się z parametrami uzyskanymi dla leku referencyjnego, czyli leku służącego za punkt odniesienia przy wykazywaniu zasadniczego podobieństwa. Nie ma jednak dwóch środków leczniczych, które osiągają identyczne parametry w każdym momencie pobierania próbki. Dopuszczalne różnice między lekiem innowacyjnym a lekiem odtwórczym nie mogą wynosić więcej niż ± 20 proc.

Lek referencyjny
Dobór leku referencyjnego do badań równoważności biologicznej jest jednym z poważniejszych i do tej pory nierozwiązanych problemów. Lekiem referencyjnym powinien być lek, którego jakość, bezpieczeństwo i skuteczność zostały potwierdzone w pełnych badaniach wymaganych przy rejestracji, a po wprowadzeniu do terapii sprawowany jest nadzór nad jego skutecznością i bezpieczeństwem. Wszystkie te kryteria spełnia jedynie lek innowacyjny. Często jednak jako preparat referencyjny wybierany jest lek będący liderem na danym rynku lub odpowiednia wersja leku innowacyjnego dostępna na rynku kraju, w którym składany jest wniosek o dopuszczenie do obrotu leku odtwórczego. W przypadku niewłaściwego doboru referencyjnego (np. użycie kopii leku innowacyjnego dostępnego na danym rynku) istnieje duże niebezpieczeństwo, że różnice w dostępności biologicznej pomiędzy lekiem innowacyjnym a odtwórczym mogą być znacznie większe – w skrajnym przypadku sięgające nawet 40 proc.

Różnice w dostępności biologicznej mogą nie mieć zasadniczego wpływu na efekty kliniczne (leki o wysokim indeksie bezpieczeństwa, np. doustne leki przeciwbakteryjne, leki zobojętniające sok żołądkowy, witaminy, niektóre leki przeciwbólowe). W innych przypadkach niewielkie zmiany stężenia leku we krwi mogą istotnie wpływać na skuteczność leczenia i ryzyko wystąpienia niekorzystnych efektów klinicznych. Jest to szczególnie istotne dla leków stosowanych w ciężkich schorzeniach, ze wskazań życiowych, które wymagają ściśle przewidywalnego efektu terapeutycznego lub gdy leki mają wąski przedział terapeutyczny i istnieje duże niebezpieczeństwo wystąpienia poważnych działań niepożądanych (np. glikozydy nasercowe, beta-blokery, antagoniści wapnia, leki przeciwarytmiczne, przeciwcukrzycowe, przeciwzakrzepowe, psychotropowe, przeciwpadaczkowe, cytostatyki, przeciwwirusowe czy przeciwgrzybicze).

Przykład USA
Problem doboru leku referencyjnego został w zasadzie rozwiązany jedynie w Stanach Zjednoczonych, gdzie Food and Drug Administration (FDA) publikuje co roku „Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations” (tzw. Orange Book – pomarańczowa księga), w której jasno wskazuje leki referencyjne oraz wymienia leki uważane za biorównoważne terapeutycznie. Każdy lek generyczny wprowadzany na rynek amerykański podlega ocenie FDA i przyznawany jest mu kod kategoryzacji określający stopień równoważności terapeutycznej z lekiem oryginalnym. W ocenie FDA leki generyczne muszą być równoważne pod względem dostępności farmaceutycznej i terapeutycznej z lekiem oryginalnym, spełniać określone standardy jakości i czystości produktu oraz być produkowane w oparciu o nowoczesne standardy wytwarzania leku (GMP).

Według przyjętych zasad, za lek w pełni równoważny terapeutycznie uważany jest lek oznaczony kodem AA. Lek o zbliżonej równoważności terapeutycznej do leku oryginalnego otrzymuje kod AB, zaś leki oznaczone pierwszą literą B nie są równoważne terapeutycznie ze względu na występujące różnice w wynikach w porównaniu z lekiem oryginalnym (patrz tabela).

Przyjęte przez FDA regulacje prawne określające zasady przyznawania kategorii równoważności ułatwiają amerykańskim farmaceutom przestrzeganie Kodeksu Etyki i niewprowadzanie do obrotu żadnych leków, w przypadku których istnieją uzasadnione wątpliwości dotyczące ich jakości lub bezpieczeństwa.

W Unii Europejskiej
W państwach Unii Europejskiej brak jest jednakowej listy leków referencyjnych do badań biorównoważności. Od 1998 roku firma farmaceutyczna chcąca zarejestrować lek odtwórczy w więcej niż jednym kraju UE musi to zrobić według procedury wzajemnego uznawania. Zaostrzenie wymagań wobec dostępnych na rynku leków nie rozwiązało w sposób zadowalający problemów dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności wszystkich leków. Wiele problemów z równoważnością biologiczną odnotowano w stosunku do preparatów o przedłużonym uwalnianiu, zawierających werapamil, diltiazem, nifedypinę lub teofilinę. W związku z tym w 1993 roku Royal Pharmaceutical Society of Great Britain (RPSGB) wydało oświadczenie stwierdzające, że „jest mało prawdopodobne, aby doustne preparaty o zmodyfikowanym uwalnianiu, które mają różne mechanizmy uwalniania substancji czynnej i szybkości rozpuszczania, miały takie same właściwości farmakokinetyczne, nawet w przypadku identycznej zawartości składników czynnych w każdym preparacie”.

British National Formulary zaleca, aby w przypadku preparatów o zmodyfikowanym uwalnianiu, zawierających wyżej wymienione substancje czynne, przepisywano jedynie ten lek, za pomocą którego ustabilizowano stan chorego. Nie powinno się również zamieniać preparatów o zmodyfikowanym uwalnianiu substancji czynnej czy leków dojelitowych na odpowiednik o zwykłej formulacji.

W Polsce
Problem nierównoważności leków generycznych w naszym kraju ciągle jest istotny. Niektóre z nich nie spełniają wymagań UE, a mimo to znajdują się na liście leków refundowanych. Mają być sukcesywnie zastępowane nowszymi odpowiednikami. Farmaceuta, wybierając zamiennik generyczny, powinien o tym pamiętać i nie proponować pacjentowi leku, który nie przeszedł pozytywnej weryfikacji. Nie powinien też wprowadzać do obrotu żadnych produktów leczniczych, w stosunku do których istnieją uzasadnione wątpliwości dotyczące ich jakości, skuteczności i bezpieczeństwa.

Kody kategoryzacji według FDA
Kod równoważność terapeutyczna
AA lek uznany za równoważny terapeutycznie i biologicznie z lekiem oryginalnym
AB lek uznany za zbliżony do równoważności terapeutycznej z lekiem oryginalnym (badania biorównoważności wskazują na istniejące, ale dopuszczalne, różnice parametrów w stosunku do leku oryginalnego); najczęstsza kategoria leków generycznych
BD aktywna substancja leku lub jego forma farmaceutyczna ma istotne problemy biorównoważności z lekiem oryginalnym
BE lek nierównoważny terapeutycznie z lekiem oryginalnym z uwagi na inny sposób formulacji substancji leczniczej (np. postać dojelitowa o przedłużonym działaniu)
BN produkt nierównoważny terapeutycznie z lekiem oryginalnym z uwagi na inną formę technologiczną (lek w formie aerozolu lub nebulizera)
BP produkt nierównoważny terapeutycznie z lekiem oryginalnym z uwagi na potencjalne problemy biorównoważności związane z aktywnymi składnikami lub formą dawkowania
BS produkt nierównoważny terapeutycznie z lekiem oryginalnym z uwagi na niespełnienie wszystkich wymagań standardów
BX produkt nierównoważny terapeutycznie z lekiem oryginalnym z uwagi na niewystarczającą ilość danych o równoważności

Piśmiennictwo u autorki.