Etiopatogeneza miażdżycy

Niezmienne zainteresowanie badaniami nad patogenezą procesu tego cywilizacyjnego schorzenia może w konsekwencji doprowadzi
do rozwiązania tego tak istotnego dla zdrowia całej ludzkości problemu.

Choroby układu sercowo-naczyniowego rozwijające się na tle miażdżycy dużych i średnich tętnic są obecnie w krajach europejskich przyczyną zgonu ponad czterech milionów osób rocznie. Niestety, już od ponad 150 lat, tj. od czasu ogłoszenia przez Rudolfa Virchowa, niemieckiego patologa i antropologa, pierwszej hipotezy dotyczącej miażdżycy, wciąż brakuje ostatecznego wyjaśnienia wszystkich aspektów mechanizmu jej powstawania. Jest to bowiem proces długotrwały i wywoływany zarówno podatnością genetyczną, jak i czynnikami środowiskowymi. Niezależnie od tego, większość obecnych badań potwierdza słuszność pierwotnych założeń Virchowa, który kluczową rolę w powstawaniu i rozwoju miażdżycy przypisywał reakcjom związanym ze stanem zapalnym.

DYSFUNKCJA ŚRÓDBŁONKA
Analizując poszczególne etapy rozwoju miażdżycy, możemy obecnie potwierdzić, że jej czynnikiem inicjującym jest upośledzenie funkcji śródbłonka. Przejawia się to we wzroście jego przepuszczalności, utracie właściwości przeciwzakrzepowych, nasileniu przyściennej adhezji i agregacji płytek krwi. Powoduje to też zaburzenia w syntezie substancji rozszerzających oraz kurczących naczynia, w tym tlenku azotu i prostacykliny oraz endoteliny-1 i angiotensyny II.

Uszkodzenie funkcji śródbłonka może być spowodowane działaniem różnych czynników. Jednym z nich jest np. palenie papierosów, a właściwie chodzi o substancje, jakie wytwarzają się w tym procesie. Cytotoksyczny wpływ wywiera także wysokie stężenie lipoprotein i podwyższone stężenie homocysteiny.

Ważną rolę odgrywają również siły hemodynamiczne związane z przepływem krwi. W miejscach, w których siły te są szczególnie duże, dochodzi do zmian w morfologii komórek śródbłonka, co przejawia się w zmianie kształtu tych komórek i dzielącej ich odległości. Takie objawy obserwujemy najczęściej u osób z nadciśnieniem tętniczym.

Wzrost przepuszczalności śródbłonka powoduje, że pewne elementy zawarte w płynącej przez naczynie krwi mogą wchodzić do powierzchni podśródbłonkowej.

ZABURZENIA LIPIDOWE
Szczególnie aktywne w procesie miażdżycowym są lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL), których funkcją jest dostarczenie cholesterolu do komórek tkanek obwodowych. LDL są zazwyczaj dominującą w krążeniu frakcją lipoprotein, a ponadto cząstki LDL mają na tyle małe rozmiary, iż mogą bez większych trudności przejść między uszkodzonymi komórkami śródbłonka.

Stopień akumulacji LDL w intimie zależy z jednej strony od stopnia uszkodzenia śródbłonka, z drugiej zaś od stężenia LDL w krążeniu. Im stężenie to jest wyższe, tym większe nasilenie wnikania LDL do błony wewnętrznej ściany naczynia.

Po wejściu w obszar intimy LDL ulegają zatrzymaniu w sieci proteoglikanowej. Istotną rolę odgrywa tu zdolność białka LDL-apolipoproteiny B do łączenia się z proteoglikanami. Do ściany naczynia obok LDL łatwo mogą migrować także małe cząstki innych lipoprotein zawierających apo B, takie jak cząstki lipoproteiny
(a)‑Lp(a), małe cząstki „remnantów” VLDL (tzn. częściowo zkatabolizowane cząstki VLDL) i cząstki lipoprotein pośrednich (IDL).

Osadzone w intimie lipoproteiny ulegają zmianom strukturalnym. Fakt ten jest sygnałem do rozwoju szeregu zjawisk, które nazywamy procesem zapalnym. Zatrzymane w błonie wewnętrznej ściany tętnicy lipoproteiny poddawane są bowiem działaniu wytwarzanych przez komórki śródbłonka reaktywnych form tlenu, w tym hydroksykwasów powstających podczas przemian kwasu arachidonowego, obecnego w fosfolipidach błon i będących produktem 12/15-lipoksygenazy, które mogą przechodzić przez błony komórkowe i reagować ze składnikami lipoprotein, powodując zmiany w ich budowie. W ten sposób powstają tzw. częściowo zmodyfikowane LDL, których obecność stymuluje komórki śródbłonka do produkcji molekuł adhezyjnych, które z kolei umożliwiają monocytom wejście do powierzchni podśródbłonkowej, a także czynników chemotaktycznych, np. białka przyciągającego monocyty MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1), które kierują leukocyty do miejsc, gdzie zatrzymały się lipoproteiny.

Cechą zdrowego śródbłonka jest jego odporność na przyleganie elementów morfotycznych krwi. Uszkodzenie śródbłonka i zaburzenie jego funkcji sprawiają, iż dochodzi do wzrostu syntezy cząstek adhezyjnych, takich jak selektywny P i E, oraz molekuły VCAM-1 i ICAM-1. Cząstki te odgrywają kluczową rolę w procesie migracji monocytów oraz limfocytów T poprzez endothelium do intimy.

Badania doświadczalne pokazały, że brak zdolności do syntezy MCP-1 wyraźnie opóźnia proces rozwoju zmian miażdżycowych. Ponadto komórki śródbłonkowe wytwarzają czynniki wzrostu, jak np. czynnik stymulujący wzrost kolonii makrofagów (M-CSF), który przyspiesza proces przekształcania monocytów w makrofagi.

AKUMULACJA CHOLESTEROLU
Pojawienie się w błonie wewnętrznej ściany tętnicy monocytów i ich przekształcenie w makrofagi jest odpowiedzią na obecność w tym miejscu zmodyfikowanych lipoprotein, a celem – unieszkodliwienie tych lipoprotein.

Wytwarzane przez makrofagi reaktywne formy tlenu powodują oksydację elementów lipidowych LDL oraz zmiany w strukturze apolipoproteiny B, co prowadzi do takiej modyfikacji cząstek tych lipoprotein, że są one rozpoznawane przez receptory zmiatające (scavenger receptors), obecne na powierzchni makrofagów i wychwytywane przez te komórki. Pochłanianie modyfikowanych lipoprotein przez makrofagi prowadzi do akumulacji cholesterolu w tych komórkach i ich przekształceniu w komórki piankowate. Gromadzenie się komórek piankowatych w błonie wewnętrznej określane jest jako formowanie nacieczenia tłuszczowego.

Czynnikami modyfikującymi lipoproteidy, obok reaktywnych form tlenu syntetyzowanych przez makrofagi i komórki śródbłonka, są również enzymy, takie jak: mieloperoksydaza, sfingomielinaza, fosfolipaza.

Obecne w błonie wewnętrznej makrofagi oraz limfocyty T, a także aktywowane komórki uszkodzonego śródbłonka wytwarzają różnego typu cytokiny, np. czynnik martwiczy nowotworu-α (TNF-α), interferon-γ (INF-γ), interleukiny-1, oraz czynniki wzrostu, np. płytkowy czynnik wzrostu (PDGF), które wzmagają aktywację komórek biorących udział w rozwoju stanu zapalnego, nasilając ten proces. Cytokiny TNF-α i INF-γ zwiększają ekspresję receptorów zmiatających na makrofagach i zwiększają ich zdolność do pochłaniania zmodyfikowanych LDL, przyspieszając proces tworzenia komórek piankowatych. Ponadto cytokiny i czynniki wzrostu aktywują komórki mięśni gładkich ściany naczynia.

Pęknięcie płytki
Aktywacja komórek mięśni gładkich wiąże się z ich migracją do błony wewnętrznej, proliferacją, akumulacją w obszarze nacieczenia tłuszczowego, sekrecją elementów włóknistych.

Prowadzi to do powstania czapy włóknistej otaczającej komórki piankowate, które obumierając, tworzą nekrotyczny trzon lipidowy płytki miażdżycowej. Rozrost czapy włóknistej stabilizuje płytkę miażdżycową.

Pojawienie się płytki miażdżycowej i jej rozrost to ważne zjawisko dla praktyki klinicznej, ponieważ kierunek przebiegu procesów zachodzących w obszarze płytki określa ryzyko wystąpienia incydentów klinicznych. Budowa płytki miażdżycowej warunkuje jej stabilność bądź niestabilność, czyli podatność na pęknięcie. Pęknięcie płytki powoduje odkrycie jej wnętrza, co pociąga za sobą powstanie zakrzepów i występowanie ostrych przypadków klinicznych.

Stabilna blaszka miażdżycowa charakteryzuje się dużym nagromadzeniem elementów macierzy pozakomórkowej, a więc silną czapą włóknistą i małym rdzeniem lipidowym. Natomiast cechą niestabilnej płytki miażdżycowej jest obecność rozległego rdzenia lipidowego, komórek zapalnych (makrofagów i limfocytów T)
oraz otoczenie tych elementów cienką warstwą włóknistą. Obecne w płytce makrofagi produkują bowiem enzymy proteolityczne, metaloproteinazy, które degradują macierz zewnątrzkomórkową. Jednocześnie produkowany przez limfocyty T interferon-γ hamuje syntezę składników macierzy przez komórki mięśni gładkich. W rezultacie warstwa włóknista blaszki miażdżycowej staje się bardzo cienka i łatwo ulega przerwaniu (pęknięciu), do którego może dojść bądź w wyniku nasilenia degradacji, bądź np. wskutek nagłego wzrostu ciśnienia w tym obszarze ściany naczynia.

Pęknięcie blaszki powoduje odkrycie jej trzonu w kierunku światła naczynia. Trzon ten charakteryzuje się silnymi właściwościami trombogennymi, związanymi m.in. z obecnością tzw. czynnika tkankowego, białka odgrywającego kluczową rolę w inicjacji kaskady koagulacyjnej, a także zwiększoną aktywnością inhibitora tkankowego aktywatora plazminogenu oraz obniżoną aktywnością tkankowego aktywatora plazminogenu, co sprzyja tworzeniu zakrzepu i utrzymaniu jego stabilności.

Podatność płytki miażdżycowej na pęknięcie zależy więc od jej budowy, a ta z kolei od równowagi między syntezą a degradacją włóknistej macierzy zewnątrzkomórkowej, na którą istotny wpływ ma stopień nasilenia procesów zapalnych rozwijających się w blaszce miażdżycowej. Stymulacja tych procesów uzależniona jest zaś od obecności szeregu czynników sprzyjających rozwojowi miażdżycy, tzw. czynników ryzyka.

KALCYFIKACJA ZMIANY MIAŻDŻYCOWEJ
Stabilność zmiany miażdżycowej zależy również od stopnia kalcyfikacji, czyli odkładania się w niej soli wapnia. Dotychczasowe badania wskazują, że oksydowane lipidy (np. 25-hydroksycholesterol), a także TGF-β, czynnik wzrostu produkowany przez różne komórki (np. komórki mięśni gładkich, śródbłonka, makrofagi) aktywują proces różnicowania komórek ściany naczyniowej w kierunku osteoblastów. Komórki te syntetyzują elementy matrycy zewnątrz­komórkowej takie jak kolagen typu I, fibronektynę, które łatwo ulegają mineralizacji. Sprzyja to odkładaniu fosforanu wapnia w obrębie zmiany miażdżycowej.

Najnowsze badania pokazują, iż w regulacji procesu uwapnienia zmian miażdżycowych ważną rolę odgrywają czynniki genetyczne. Zaobserwowano, że przedstawiciele rasy białej są bardziej podatni na kalcyfikację płytek miażdżycowych niż osoby rasy czarnej.

ZAPOBIEGAWCZE DZIAŁANIE HDL
Ważnym elementem fizjologicznej kontroli nad progresją miażdżycy jest działanie lipoprotein o wysokiej gęstości, tj. frakcji HDL.

Związek między HDL a rozwojem miażdżycy jest złożony i polega na plejotropowym działaniu tej lipoproteiny opartym na dwóch głównych elementach. Pierwszy z nich to rola HDL w transporcie lipidów. Drugi zaś to specyficzny wpływ tych lipoprotein na funkcje ściany naczyniowej.

Podstawową funkcją HDL jest jej aktywny udział w zwrotnym transporcie cholesterolu, który polega na jego odbieraniu z komórek tkanek obwodowych, jak również wychwytywaniu molekuł uwalnianych podczas lipolizy lipoprotein bogatych w triglicerydy i transport tych elementów do wątroby.

Sprawny przebieg tego procesu zapobiega akumulacji cholesterolu w komórkach i tworzeniu komórek piankowatych, zmniejszając w ten sposób ryzyko rozwoju miażdżycy. Efektywność zwrotnego transportu cholesterolu zależy nie tylko od ilości obecnych cząstek HDL, ale także od ilości cholesterolu napływającego do komórek. Jeśli jego dopływ jest bardzo intensywny, to HDL nie są w stanie odebrać jego nadmiaru, gdyż synteza HDL nie zależy od stopnia akumulacji cholesterolu w komórkach tkanek obwodowych.

Działanie HDL w istotny sposób zależy od stopnia syntezy apolipoproteiny AI (apo AI), głównego składnika białkowego cząstek HDL. Defekty genetyczne związane z obniżeniem syntezy apo AI wiążą się z szybkim rozwojem miażdżycy i choroby niedokrwiennej serca. Wzrost ekspresji genu apo AI wywołuje wzrost syntezy prekursorów HDL i podobnie jak dożylna infuzja HDL i apo AI powoduje regresję zmian miażdżycowych.

Przebieg zwrotnego transportu cholesterolu jest regulowany przez szereg enzymów, receptorów, molekuł związanych z procesem przenoszenia informacji wewnątrz- i międzykomórkowej. Kluczową rolę w inicjacji tego transportu odgrywa błonowe białko transportujące A1, wiążące ATP (ABCA1). ABCA1 transportuje cholesterol, fosfolipidy, a także inne litofilne cząstki przez błony komórkowe oraz umożliwia ich absorpcję przez obecne w obszarze pozakomórkowym cząstki bogate w apo AI.

PARAOKSONAZA
Przeciwmiażdżycowe działanie HDL obejmuje także szereg innych procesów niewiążących się z transportem lipidów. HDL mają zdolność przeciwdziałania oksydowanej modyfikacji LDL. Istotną rolę w tym procesie odgrywa paraoksonaza – enzym obecny w cząstkach HDL.

Paraoksonaza posiada aktywność typu fosfolipaz C i D, może hydrolizować utlenione fosfolipidy LDL i usuwać te elementy, a w rezultacie przeciwdziałać modyfikacji tych lipoprotein. HDL obniżają syntezę molekuł adhezyjnych VCAM-1, ICAM-1, E-selektyny, a to z kolei hamuje adhezję monocytów do powierzchni śródbłonka oraz ich migrację do ściany naczynia. HDL działają także protekcyjnie w stosunku do syntazy tlenku azotu, co pozytywnie wpływa na zależną od endothelium relaksację naczyń.

Wykazano ostatnio, że HDL indukują syntezę i wydzielanie prostacykliny na drodze zależnej od cyklooksygenazy-2. Ponadto apo AI jest czynnikiem stabilizującym prostacyklinę i wydłużającym czas jej połowicznego rozpadu. Zatem za fakt udowodniony można uznać, że odpowiednio wysoki poziom HDL w krążeniu i sprawny metabolizm tych lipoprotein zapewniają prawidłowy przebieg procesów składających się na antyaterogenne działanie HDL.

Stan zaawansowania badań nad patogenezą miażdżycy wciąż w sposób niewystarczający przekłada się na profilaktykę i leczenie tego schorzenia. Trzeba bowiem pamiętać, że wczesne stadia miażdżycy mogą rozwijać się już w dzieciństwie, natomiast działania ze strony fachowych pracowników służby zdrowia z reguły koncentrują się na osobach z objawami chorób układu sercowo-naczyniowego. Czyli zbyt późno.