Jak działają leki przeciwdepresyjne?

Jak działają leki przeciwdepresyjne i jak wygląda farmakoterapia w depresji? Rozmowa z prof. Jerzym Vetulanim, psychofarmakologiem, neurobiologiem i biochemikiem.

W jaki sposób można farmakologicznie leczyć depresję?

Depresja jest chorobą, która bardzo niechętnie poddaje się leczeniu, gdyż praktycznie nie ma leków, które powodowałyby szybkie zniesienie jej objawów. Pierwsze leki przeciwdepresyjne zostały odkryte właściwie przypadkiem: okazało się, że przewlekłe podawanie niektórych leków przeciwgruźliczych oraz leków przeciw schizofrenii powoduje ustąpienie objawów depresji – ale dopiero co najmniej po 2-3 tygodniach stosowania.

Klasyczne leki przeciwdepresyjne stosowano od połowy lat 50. XX wieku: miały zwiększać przekaźnictwo w pewnych określonych grupach neuronów: albo zwiększały aktywację i przekaźnictwo neuronów noradrenalinowych albo neuronów serotoninowych. Toczyły się spory, czy dla leczenia depresji ważniejsze jest pobudzenie układu serotoninowego czy noradrenalinowego, jednak okazało się, że potrzebne jest jedno i drugie. Są różne typy depresji: niektóre przebiegają z obniżeniem nastroju, poczuciem smutku, można je nazwać depresjami melancholicznymi; w innych typach depresji czujemy się słabi, zniechęceni do życia, wolniej działamy.

Melancholia

Wydaje się, że w depresjach melancholijnych bardziej chodzi o deficyty układu serotoninowego, a w depresjach przebiegających ze zmęczeniem najprawdopodobniej jest problem z układem noradrenalinowym lub dopaminowym. W każdym razie bardzo długo sądzono, że w celu wyleczenia depresji niezbędne jest podniesienie poziomu co najmniej jednej aminy biogennej: noradrenaliny albo serotoniny, a później także dopaminy. Oczywiście, nie chodzi o to, żeby poziom aminy zwiększył się w całym mózgu, tylko w sąsiedztwie odpowiedniego receptora. Nowoczesne leki działają w ten sposób, że blokują transport zwrotny amin: raz uwolniona do szczeliny synaptycznej noradrenalina czy serotonina pozostaje tam dłużej.

Wielką karierę w leczeniu depresji zrobiły swoiste inhibitory wychwytu serotoniny, których przedstawicielem był Prozac, legendarny lek przeciwdepresyjny: efekty jego stosowania były bardzo dobre, miał mało działań nieopożądanych.

Problemy w depresji są w zasadzie dwa: obniżony nastrój oraz obniżona motoryka, stan apatii. Jeśli jednak podajemy leki, które szybciej poprawiają funkcje motoryczne niż nastrój, to mogą one doprowadzić do bardzo negatywnego zjawiska: wracają nam siły, ale ciągle mamy słaby nastrój. W efekcie może pojawić się chęć popełnienia samobójstwa. Jeśli bardzo uaktywnimy pacjenta motorycznie, ale on nadal uważa, że świat jest nic niewarty, to znika u niego apatia, ale może popełnić samobójstwo.

Nieprawidłowo dobranymi lekami można więc pogorszyć sytuację?

Tak. Innym problemem niektórych leków przeciwdepresyjnych było to, że co prawda podnosiły nastrój, ale obniżały poziom libido, co dla wielu pacjentów było rzeczą bardzo bolesną. Pojawiły się jednak leki, które nie hamują libido, ale nawet mogą je zwiększać, takie jak bupropion, trazodon.

Na czym polega nowe podejście do leczenia depresji?

Postęp w wynajdywaniu nowych leków na depresję jest dość powolny, bo nie ma szybkich, obiektywnych testów sprawdzających, czy lek działa. Dodatkowo istnieje ryzyko, że lek zadziała w sposób niekorzystny na mózg, dlatego była tendencja, żeby stosować leki o znanym mechanizmie działania. Przez długie lata jedynym realnym postępem, jeśli chodzi o nowy typ leków, była tianeptyna. Daje ona efekty przeciwdepresyjne, nie blokując wychwytu żadnego z neuroprzekaźników.

Mechanizm działania tianeptyny polega na zwiększeniu aktywności neuronalnej. Wynalezienie tego leku było spowodowane nową koncepcją, a mianowicie taką, że przyczyną depresji nie są deficyty neurotransmisji, tylko mniejsze możliwości adaptacji mózgu u chorych na depresję. Plastyczność mózgu to umiejętność reagowania na nowe bodźce. Gdy mózg nie ma plastyczności, nie potrafimy wyjść ze skomplikowanej sytuacji, działamy rutynowo.

Moim zdaniem, depresja to w dużej mierze zaburzenie poznawcze: wydaje mi się, że wszyscy mnie nienawidzą. Ale dalej reaguję prawidłowo: skoro wszyscy mnie nienawidzą, to jestem smutny, apatyczny. Proces myślowy jest dobry, tylko opiera się na złej przesłance. Jeśli mózg jest plastyczny, to kombinuje: może to nie jest tak, że wszyscy mnie nienawidzą, może wina jest po mojej stronie?

Objawy depresji – anhedonia

Jednym z objawów depresji jest anhedonia, czyli nieumiejętność cieszenia się życiem. Dla osoby z depresją cały świat jest przykryty brudną, szarą ścierką. Nie ma radości, słońca. Za nastrój w dużej mierze odpowiadają neurony znajdujące się w hipokampie. U osób cierpiących na depresję zmniejsza się objętość hipokampu, a to jest dowodem zmniejszonej plastyczności neuronalnej. Hipokamp jest o tyle ciekawą strukturą, że ciągle powstają w nim nowe neurony. Jeśli organizm ma dużo nowych bodźców, dużo nowych rzeczy do uczenia się, to powstają nowe neurony. Ich powstawanie wiąże się z lepszym rozwiązywaniem problemów poznawczych. Neurony w hipokampie są jednak bardzo wrażliwe na stres, który działa szkodliwie na neurony, powoduje, że zmniejsza się plastyczność mózgu.

Warto przyjrzeć się zachowaniom zwierząt. To, czy np. szczur ma depresję, można stwierdzić na podstawie tego, czy potrafi cieszyć się życiem. Zwierzęta lubią słodkie rzeczy, dlatego w normalnej sytuacji, jeśli szczur ma wybór pomiędzy wodą zwykłą a posłodzoną, wybierze słodką. Gdy wywołamy u niego stan depresji, przestaje preferować to, co słodkie. Pije taką wodę, którą znajdzie jako pierwszą. Po dwóch tygodniach stosowania łagodnego, chronicznego stresu, badane szczury piły tyle samo wody słodkiej, co nieposłodzonej.

Można zwiększyć plastyczność mózgu?

Tak, plastyczność mózgu jest zwiększana dzięki nowym wrażeniom, bodźcom: warto iść na spacer, do kina, siłowni. Doświadczenia na zwierzętach pokazują, że jeśli są one umieszczone w tzw. wzbogaconym środowisku, np. w klatce dla szczura jest huśtawka, kółko czy inne przedmioty, w dodatku często się zmieniające, to wtedy szczury mają bardziej rozwinięty hipokamp i większą zdolność rozwiązywania problemów poznawczych. Tianeptyna to pierwszy lek mający odpowiadać teorii, że depresja jest wynikiem zmniejszenia plastyczności mózgu. U części osób bardzo dobrze działa, ma mało działań niepożądanych.

Czy w leczeniu depresji pojewił się nowy lek?

Drugim przełomem w leczeniu depresji było zauważenie faktu, że bardzo często pojawia się ona, gdy zmienia się nasz normalny rytm życia. Zauważono np., że u mężczyzn jest duży wzrost śmiertelności w momencie przejścia na emeryturę, kiedy zmieniał się ich tryb życia. Bardzo ciekawy był opisywany przypadek kobiety, która rozwinęła depresję po śmierci ukochanego psa. Nie była to jednak depresja reaktywna z żalu za psem. Za poradą psychiatry zaczęła wychodzić na spacery dokładnie w tym samym czasie, co wtedy, gdy miała psa – po dwóch tygodniach objawy zniknęły.

Jeśli więc depresja jest związana z zaburzeniami rytmu dobowego, to warto kompensować zaburzenia rytmu: takie założenie legło u podstaw drugiego nowoczesnego leku na depresję – agomelatyny. To lek, który kojarzy w sobie z jednej strony regulujące działanie na sen melatoniny – działa bowiem na receptory melatoninowe, a z drugiej oddziałuje na pewien podtyp receptorów serotoninowych, który powoduje podniesienie nastroju. Jak widać, to lek o bardzo ciekawym mechanizmie działania, który może pomóc wielu osobom z depresją.

Jaki jest mechanizm działania agomelatyny?

Agomelatyna działa równocześnie na dwa mechanizmy mające wpływ na depresję. Pierwszy polega na pobudzeniu receptorów melatoninowych M1 i M2, drugi na blokadzie receptorów 5HT2C w korze przedczołowej.

Pobudzenie receptorów melatoninowych normuje rytmy dobowe, z reguły zaburzone w depresji. Te zaburzenia mogą być nie tylko skutkiem, ale i przyczyną depresji. Osoby chore na depresję mają kłopoty z zasypianiem, budzą się wcześnie, często nie śpią w nocy, mają rozkojarzony rytm dobowy, a osoby zmieniające rytm dobowy (na przykład po przejściu na emeryturę lub po śmierci psa, kiedy znika konieczność regularnych spacerów z czworonogiem) często rozwijają depresję. Melatonina jest hormonem, który sygnalizuje organizmowi, że trzeba iść spać, w zależności od tego, jakie jest oświetlenie.

Jak działają leki przeciwdepresyjne?

Wiązanie melatoniny do swoistych receptorów M1 i M2 nie jest jednak bardzo silne i stąd melatonina sama działa przeciwdepresyjnie słabo. Agomelatyna natomiast wiąże się z receptorami melatoninowymi M1 i M2 mocniej, działa więc dłużej od melatoniny, a ponadto aktywując fosfolipazę C.

Drugi mechanizm działania agomelatyny to blokada receptora 5HT2C. Receptory te tonicznie hamują uwalnianie dopaminy w korze przedczołowej i są zaangażowane w skłonnościach samobójczych, schizofrenii, lęku, depresji i spadku pamięci przestrzennej. Blokada receptorów 5HT2C powinna nasilać uwalnianie dopaminy, a badania dowiodły, że agomelatyna rzeczywiście zwiększa uwalnianie amin katecholowych, dopaminy i noradrenaliny, w korze przedczołowej. To działanie agomelatyny jest nasilane przez aktywację receptorów melatoninowych.

Uwalnianie dopaminy w korze mózgowej zwiększa poczucie radości życia (hedonię), a uwalnianie noradrenaliny – napęd. Podsumowując: dzięki synergistycznemu działaniu równoczesnej aktywacji receptorów M1 i M2 oraz blokady receptorów 5HT2C w korze przedczołowej, agomelatyna wywiera kompleksowe pozytywne działanie psychotropowe, przekładające się w sumie na poprawę nastroju, dobrostanu i poczucie hedonii, przeciwdziałając w ten sposób depresji.