Amyloid obszczekany

Dziś starość nie wydaje się nobliwa. To niechciana konsekwencja gwarantowanej przez współczesną medycynę długowieczności. Naskórek, który najchętniej poddalibyśmy stuprocentowemu peelingowi.

Dziś starość nie wydaje się nobliwa. To niechciana konsekwencja gwarantowanej przez współczesną medycynę długowieczności. Naskórek, który najchętniej poddalibyśmy stuprocentowemu peelingowi.

Niedawno byłam świadkiem iście gombrowiczowskiej konfrontacji „młodego” ze „starym” w środku publicznego transportu. I twierdzę, że odwoływanie się do szacunku „dla siwego włosa” jest dziś absolutnie passé.

Paradoksalnie: jedyne, co w tej materii, choć leciwe (a na pewno starsze od młodzieńca z autobusu), a jednak krzepko się trzymające i niedopuszczające do głosu „nowego”, to hipotezy dotyczące molekularnego podłoża chorób trzeciego i czwartego wieku, jak choćby Alzheimera. Trzeba było spektakularnej porażki nowych leków przeciwamyloidowych w badaniach klinicznych*, by dwóch weteranów badań nad chorobą Alzheimera – Peter H. St. George-Hyslop z University of Toronto i John C. Morris z Washington University School of Medicine w St. Louis – zapytało na łamach „Lancetu”, czy minione 20 lat nie spełzły na bezsensownym oczernianiu beta-amyloidu (co zgrabnie oddaje angielskie przysłowie o obszczekiwaniu nie tego drzewa, co trzeba).

Dawno, dawno temu
Był Rok Pański 1986, gdy na chromosomie 21. odkryto gen kodujący białko prekursorowe amyloidu (APP). Niebawem okazało się, że fragment APP, którego powstawanie jest wynikiem nieprawidłowej obróbki prekursora, gromadzi się w formie złogów w mózgu. Odkrył je Alois Alzheimer u kobiety z głęboką demencją, zmarłej w 1906 roku. Jako że złogi występują u osób chorych, a nie zdrowych, to pozwoliły na postawienie diagnozy, a jednocześnie dawały nadzieję na obmyślenie terapii. Szybko uznano je za pierwszą przyczynę patologii związanych z chorobą Alzheimera.

Za obróbkę prekursora do nieszkodliwych fragmentów odpowiada cały arsenał proteaz. Jednak gdy w APP dojdzie do mutacji, stanowi on cel m.in. dla enzymu „beta”, który przycina go do szkodliwego ze wszech miar peptydu budującego płytki starcze (we wczesnej formie choroby oraz w przypadku zespołu Downa dochodzi do nadprodukcji APP). Na co komu te nieszkodliwe kawałki APP krążące swobodnie wokół neuronów? Tego nie wie chyba nikt, ale być może wspomagają one powstawanie nowych synaps. Czyli – paradoksalnie – powstawanie pamięci, gdy tymczasem beta-amyloid miałby pamięć osłabiać, delikatnie rzecz ujmując. Nie wiadomo też, dlaczego tworzą się toksyczne oligomery beta-amyoidu, prawdopodobnie zaburzające przewodnictwo synaptyczne. Z kolei powstałe już płytki miałyby działać niczym magnesy unieruchamiające dalsze oligomery, co je odciąga od szkodzenia w synapsach. Same jednak płytki starcze powodują stan zapalny, prowadzący ostatecznie do śmierci sąsiednich neuronów.

Myszy i oligomery
Toksyczne oligomery pobrane z mózgów pacjentów z Alzheimerem i wstrzyknięte gryzoniom bardzo poważnie uszkadzały ich synapsy oraz pamięć. Usuwanie tych oligomerów z mózgów myszy laboratoryjnych było dość skutecznym sposobem przywracania im zdolności poznawczych, ale w badaniach na ludziach te terapie okazywały się nieskuteczne – jakby interwencja następowała zbyt późno.

Płytki starcze mogą wszakże powstawać w odpowiedzi na coś zupełnie innego niż kumulacja oligomerów, a postępująca neurodegeneracja ma miejsce nawet u pacjentów, u których udało się usunąć złogi, zwalczając je swoiście za pomocą przeciwciał przeciw beta-amyloidowi (które notabene okazywały się neurotoksyczne).

Co na to mózg?
Mózg męczy się, a zwłaszcza synapsy. Najbardziej zaangażowana jest formacja hipokampa, szczególnie obszar CA1, kluczowy dla powstawania pamięci krótkotrwałej, który ulega drastycznej degeneracji u chorych na Alzheimera. Drugim obszarem, bardzo wcześnie dotkniętym rozwojem choroby, jest sieć aktywności podstawowej. Czynna, kiedy umysł popada w stan nazwany przez Williama Jamesa, założyciela współczesnej psychologii, „strumieniem świadomości”. Ma to miejsce, gdy umysł nie ma nic lepszego do roboty. Sieć ta jest zatem jedną z najbardziej przepracowanych struktur mózgu.

Neurony nieustannie wytwarzają pomiędzy sobą nowe połączenie synaptyczne, gdzie się chemicznie komunikują, co wymaga dużych nakładów energetycznych. U ludzi cierpiących na chorobę Alzheimera metabolizm glukozy w tych dwóch obszarach drastycznie spada – przekazywanie pobudzenia w synapsach ulega spowolnieniu. Ten spadek w zapotrzebowaniu mózgu na glukozę pogłębia się wraz z rozwojem choroby. Pewne dysfunkcje metaboliczne mogą mieć swój początek na długie lata przed pojawieniem się pierwszych objawów demencji.

Jeśli nie amyloid, to co?
A choćby gen ApoE4, który jest najpoważniejszym genetycznym czynnikiem ryzyka wystąpienia choroby Alzheimera. Co czwarta osoba ma jedną lub dwie kopie tego genu, jednak wśród cierpiących na Alzheimera odsetek ten wynosi ponad 50 proc. Jak twierdzą specjaliści, dotąd wykryto 100 genów, których mutacje wiążą się z tą demencją w ten czy inny sposób. Każda z tych mutacji wpływa także na produkcję amyloidu. Z drugiej jednak strony, oryginalna hipoteza amyloidowa ma jedną rażącą niespójność – nie stwierdzono silnej korelacji między liczbą złogów, którą znajdowano w mózgach osób starszych, a ich problemami kognitywnymi. Znacznie silniejszym wskaźnikiem są w tym przypadku sploty włókienek białka tau kumulujące się wewnątrz neuronów osób chorych. Tau jest kluczowym białkiem mikrotubul neuronów, po których neuroprzekaźniki transportowane są z ciała komórki do synapsy – jeśli tu się coś psuje, dla mózgu to katastrofa.

Obserwujemy zatem zacięte spory pomiędzy „tauistami”, którzy uważają, że to właśnie białko tau powoduje Alzheimera, a „BAPtystami”, którzy oskarżają o to beta-amyloid (ang. beta-amyloid protein). Przypominają one spory owistów z animalkulistami sprzed 250 lat. I skończą się one pewnie podobnym, racjonalnym i kompromisowym wynikiem. Ostatecznie zostanie przyjęty pogląd, że toksyczny beta-amyloid inicjuje pogorszenie funkcjonowania neuronów, które prowadzi do degeneracji tau, ale za najistotniejszy dla całego procesu mechanizm zostanie uznany wiek pacjenta.

No i wracamy tam, gdzie zaczęłam tę opowiastkę. Choć zatem niektórzy ludzie dożywają wyjątkowo sędziwych lat, doświadczając jedynie minimalnego obniżenia się sprawności umysłowej (czego można by im zazdrościć, gdyby nie „te czasy i obyczaje”), każdy z nas pewnie zapadłby na chorobę Alzheimera, gdyby żył odpowiednio długo.

• Na przykład firma Myriad Genetics po zainwestowaniu 200 mln dolarów w opracowanie leku przeciwamyloidowego tarenflurbil (Flurizan) ogłosiła w 2008 r., że zawiesza wszelkie dalsze badania. Decyzja ta wynikała z niepowodzenia 18-miesiecznego, największego w historii, badania klinicznego terapii choroby Alzheimera, w którym wzięło udział 1684 pacjentów.