Terapia monitorowana stężeniem leku

Standardowe dawki leków podawane pacjentom nie zawsze przynoszą spodziewane efekty. W optymalizacji leczenia może pomóc zastosowanie terapii monitorowanej stężeniem leku.

Terapia monitorowana stężeniem leku (ang. Therapeutic Drug Monitoring – TDM) w surowicy krwi lub w innych płynach ustrojowych pacjenta jest elementem farmakoterapii zmierzającym do ustalenia takiego dawkowania leku, aby uzyskane stężenia mieściły się w przedziale terapeutycznym. Standardowe dawki leków podawane pacjentom nie zawsze zapewniają uzyskanie odpowiednich stężeń terapeutycznych, a tym samym spodziewanych efektów leczniczych. Przyczyną tego zjawiska są przede wszystkim międzyosobnicze różnice we wchłanianiu, dystrybucji, wiązaniu z białkami, biotransformacji, wydalaniu z ustroju i genetycznie uwarunkowanym polimorfizmie genów odpowiedzialnych za metabolizm leków.

Monitorowane grupy leków
Odpowiednio zinterpretowany wynik badania laboratoryjnego bezpośrednio wpływa na sposób dawkowania leku. W rutynowym postępowaniu klinicznym interpretacja uzyskanego pomiaru stężenia leku wymaga spełnienia następujących warunków: znajomości farmakokinetyki oznaczanego leku, istnienia pewnej korelacji pomiędzy stężeniem leku we krwi a jego działaniem terapeutycznym bądź toksycznym, określenia zakresu stężenia terapeutycznego oznaczanego leku, a także opracowania odpowiednio czułych i specyficznych metod analitycznych pozwalających na oznaczenie stężenia leku w płynach ustrojowych.

Najczęściej monitorowane grupy leków, których stężenie we krwi podlega ocenie laboratoryjnej, to: leki przeciwpadaczkowe (fenytoina, karbamazepina), leki rozszerzające oskrzela, glikozydy nasercowe (digoksyna, digitoksyna), antybiotyki aminoglikozydowe (gentamycyna, amikacyna), niektóre leki przeciwarytmiczne (meksyletyna, probafenon), leki przeciwnowotworowe (metotreksat), leki immunosupresyjne (cyklosporyna A) oraz leki psychotropowe (sole litu, leki przeciwdepresyjne, neuroleptyki).

Techniki analityczne
Metodom analitycznym stosowanym w terapii monitorowanej stężeniem leku stawiane są wysokie wymagania. Idealna metoda analityczna w TDM powinna być: szybka i łatwa w wykonaniu, tania, specyficzna, czuła i powtarzalna. Obecnie za najdokładniejsze i swoiste uważa się metody chromatograficzne (GC i HPLC), sprzężone z metodami spektrograficznymi (MS oraz MS/MS), z zaawansowanym procesem automatyzacji przygotowania i oznaczania próbek oraz komputeryzacji w zakresie programowania przebiegu analizy, korzystania z biblioteki widm, walidacji metody.
W analizie TDM najczęściej są stosowane dwie techniki: metoda immunofluorescencji w świetle spolaryzowanym – FPIA (ang. Fluorescencie Polarization Immunoassay) oraz metoda wysokosprawnej cieczowej chromatografii kolumnowej – HPLC (ang. High Pressure Liquid Chromatography).

Zaletą pierwszej metody jest możliwość szybkiego wykonania analizy i zadowalająca czułość. Wadą jest natomiast łączny pomiar leku i jego metabolitów, które często wykazują przeciwstawne działanie farmakologiczne.
Metoda HPLC jest uważana za jedną z najlepszych technik znajdujących zastosowanie w laboratoriach wykonujących badania TDM. Jej podstawową zaletą jest wysoka czułość (około 1 ng/ml) i specyficzność, zarówno w odniesieniu do leków macierzystych, jak i ich metabolitów. Badanie to jest także stosunkowo tanie, mimo iż nieodzownym warunkiem zastosowania tej techniki jest wyposażenie laboratorium w kosztowną aparaturę, konieczność dysponowania wzorcami leków i metabolitów oraz zatrudnienie wykwalifikowanych analityków. Również przygotowanie prób jest bardzo pracochłonne. Metoda HPLC przy użyciu wysokosprawnej chromatografii cieczowej polega na rozdzieleniu mieszaniny badanych leków i ich metabolitów w materiale biologicznym na kolumnie chromatograficznej, a następnie pomiarze ilościowym substancji za pomocą detektora w świetle nadfioletowym (UV) lub detektora elektrochemicznego (EC). Każda oznaczana substancja ma w określonych warunkach rozdziału chromatograficznego charakterystyczny czas retencji, precyzyjnie określony walidacją metody.

Znaczenie kliniczne TDM
Terapia monitorowana jest uzasadniona w kilku przypadkach. Przede wszystkim, gdy istnieje wyraźna zależność między stężeniem leku a wystąpieniem objawów niepożądanych i toksycznych. TDM jest także wykorzystywana w sytuacji, gdy lek charakteryzuje się niskim wskaźnikiem terapeutycznym lub gdy istnieją duże różnice osobnicze zależności dawka-stężenie leku oraz dotyczące farmakokinetyki leku. Technika ta jest pomocna w przypadku występowania dodatkowych chorób, które mogą wpływać na farmakokinetykę, gdy zachodzi farmakokinetyka nieliniowa, a także, gdy utrudnione jest wczesne rozpoznanie objawów toksycznych.

Terapia monitorowana różni się od terapii niekontrolowanej tym, że w przypadku tej pierwszej przewiduje się pewien schemat postępowania leczniczego w zależności od wyników badań klinicznych i laboratoryjnych. Odniesie ona skutek tylko wtedy, gdy będzie oparta na zasadach farmakokinetyki, będzie prowadzona w powiązaniu z obserwacją stanu klinicznego chorego oraz kontrolą działania farmakologicznego stosowanych leków.