Synteza pochodnych pirydo [1,2-c] pirymidyny, selektywnych ligandów receptora 5-HT1A

Według organizacji ADAA (The Anxiety Disorders Association of America) zaburzenia lękowe są jednym z najczęstszych schorzeń umysłowych w USA. Szacuje się, że dotyczą one 13,3% dorosłych Amerykanów (19,1 miliona osób).

Według danych opublikowanych w Journal of Clinical Psychiatry, zaburzenia lękowe kosztują budżet Stanów Zjednoczonych ponad 42 mld dolarów rocznie, co stanowi niemal jedną trzecią całkowitych nakładów na zdrowie psychiczne. Jeśli stany aktywności OUN przedstawimy na liniowej skali, od objawów skrajnego pobudzenia występującego na przykład podczas ataku panicznego lęku przez umiarkowany lęk, stan niepokoju, rozbudzenia, a następnie uspokojenia i snu, to optymalny lek przeciwlękowy nie powinien hamować reaktywności na bodźce, czynności intelektualnych oraz czuwania. Taka jest właśnie tendencja w ostatnich kilkudziesięciu latach we wprowadzaniu nowych generacji leków przeciwlękowych. Generalną cechą tej tendencji jest wprowadzanie do lecznictwa środków o coraz mniejszym potencjale ogólnego, nieselektywnego hamowania czynności OUN.

Nowe kierunki terapii lęku
Obecne badania koncentrują się na poszukiwaniu leków będących częściowymi agonistami receptora benzodiazepinowego (Bretazenil, Imidazenil). Ich profil farmakologiczny jest bardziej selektywny. Mniejszy jest także ich potencjał uzależniający.

Przedmiotem intensywnych badań pozostają również agoniści 5-HT1A oraz najnowszy kierunek, związki o właściwościach antagonistycznych wobec receptora 5-HT1A i hamujące jednocześnie wychwyt zwrotny serotoniny. Do selektywnych agonistów postsynaptycznych receptorów 5-HT1A należą zsyntetyzowane całkiem niedawno pochodne arylo-piperazynowe (azapirony): Buspiron, Gepiron, Ipsapiron i Tandospiron. Obecnie zastosowanie kliniczne znalazły Buspiron i Tandospiron.

Buspiron wiąże się także z receptorami dopaminergicznymi D2 (jest antagonistą), ale najprawdopodobniej to jego działanie na receptory 5-HT1A ma podstawowe znaczenie w hamowaniu objawów lęku. Działanie na D2 może natomiast odpowiadać za wpływ ogólnie uspokajający tego leku. Ponadto środek ten jest agonistą niektórych innych podtypów 5-HT1A (jest agoantagonistą), z czym wiąże się niepewny charakter działania tego leku. Charakterystyczną cechą Buspironu jest 1-2-tygodniowa latencja wystąpienia wyraźnego efektu przeciwlękowego. Zatem działanie leku pojawia się dopiero po kilku dniach, a nawet tygodniach stosowania, co może wskazywać na bardziej złożone, pośrednie mechanizmy jego działania.

Przykładem nowo odkrytego leku z tej grupy jest Tandospiron (Sedil) o dużo większym, selektywnym powinowactwie do 5-HT1A niż do receptorów dopaminergicznych D2.

Poszukiwania nowych, potencjalnych agonistów receptorów 5-HT1A
Przyglądając się rynkowi leków, nietrudno zauważyć, iż II generacja selektywnych inhibitorów wychwytu serotoniny (SSRI), a więc leki takie jak Fluoksetyna, Paroksetyna czy też ostatnio Sertralina stały się jednymi z najbardziej dochodowych środków jakie kiedykolwiek trafiły na rynek. Leki te są przepisywane nie tylko w przypadku depresji, ale także w leczeniu lęku i fobiach. Dotychczas zidentyfikowano kilkanaście różnych podtypów receptorów 5-HT. Leki z grupy SSRI powodują inhibicję wychwytu zwrotnego serotoniny przez wszystkie „serotonino-reagujące” neurony, wśród których wiele będzie miało inne własności fizjologiczne. Wykazano, że depresja i związane z nią zaburzenia afektywne i lękowe związane są z aktywnością postsynaptycznych receptorów 5-HT1A. Nieselektywna serotoninergiczna aktywacja wywoływana przez SSRI może tłumaczyć ich 2-4-tygodniowy okres latencji, ale także może być przyczyną kilku „niepożądanych” efektów ubocznych, takich jak chociażby spadek libido czy bezsenność. W początkowej fazie leczenia okazało się, że same mogą wywołać niepokój i lęk. Zatem selektywni agoniści receptora 5-HT1A mogą stać się „atrakcyjną alternatywą” dla obecnie stosowanych selektywnych inhibitorów wychwytu serotoniny i nie tylko.

Niewątpliwie wprowadzenie leków anksjolitycznych oddziałujących poprzez przekaźnictwo serotoninergiczne stanowiło ważnych krok w terapii lęku, jednakże oczywiste jest, że środki te również nie są doskonałe. Buspiron i jego analogi wykazywały w badaniach duże powinowactwo do 5-HT1A, lecz okazały się być mało selektywne (istotne klinicznie powinowactwo do receptorów 1-adrenergicznych). Stąd też konieczność poszukiwania środków o większej selektywności oraz skuteczności.

Celem mojej pracy było otrzymanie nowej, nieopisanej dotychczas pochodnej 4-(2-tolilo)-1H, 2H-pirydo [1,2-c] pirymidyno-1,3-dionu będącej potencjalnym ligandem receptora 5-HT1A.

Dla wielu badaczy Buspiron był strukturą wiodącą, gdzie w obrębie części farmakoforowej i niefarmakoforowej dokonywano zmian.

W niniejszej pracy Buspiron był także strukturą wiodącą. Skupiono się w niej na zmianach zarówno w części arylopiperazynowej (farmakoforowej), jak i imidowej, mając na celu zwiększenie lipofilności, a w konsekwencji wzrost powinowactwa do OUN, w tym szczególnie do receptorów 5-HT1A i zmniejszenie powinowactwa do receptorów 1-adrenergicznych. W obrębie części imidowej zdecydowano się na zastąpienie fragmentu 8-azaspiro [4,5] dekan-7,9-dionu grupą 4-(2-tolilo)-1H, 2H-pirydo [1,2-c] piry-midyno-1,3 (2H)-dionu. Natomiast w części arylopiperazynowej zastąpiono grupę 2-pirymidyno-1-piperazynową nową grupą 4-(2-ketobenzimidazol-1-ylo) piperydynową.

Otrzymana pochodna wykazuje podobieństwo strukturalne do Buspironu i jego analogów.

W pracy tej wykorzystano metodę opartą na intermolekularnej cyklokondensacji węglanu dietylu z alfa-fenylo-alfa-(2-pirydylo)-2-acetamidem, opracowaną przez Hungera i Hoffmanna.

Substratem do syntezy był alfa-(2-tolilo)-alfa-(2-pirydylo)-acetonitryl (1) otrzymany w reakcji C-arylowania stabilizowanego anionu 2-metylofenyloacetonitrylu z 2-bromopirydyną wobec KOH w rozpuszczalniku aprotycznym, polarnym DMSO. Następnie otrzymany acetonitryl zhydrolizowano mieszaniną kwasu siarkowego i lodowatego kwasu octowego do alfa-(2-tolilo)-alfa-(2-pirydylo)-acetamidu (2). Kolejną reakcją była międzycząsteczkowa cyklizacja amidu z węglanem dietylowym w obecności etoksylanu sodowego. W wyniku jej przebiegu powstał 4-(2-tolilo)-1H-pirydo [1,2-c] pirymidyno-1,3 (2H)-dion (3). Uzyskany w ten sposób związek poddano reakcji N-alkilowania z 1,4-dibromobutanem, w wyniku której powstał 2-(4-bromobutylo)-4-(2-tolilo)-1H-pirydo-[1,2-c] pirymidyno-1,3 (2H)-dion (4). Końcowym etapem syntezy była kondensacja bromobutylopochodnej (4) z 4-(2-ketobenzimidazol-1-ylo) piperydyną w środowisku acetonitrylu, wobec bezwodnego K2CO3 i katalitycznej ilości KI. W wyniku tej reakcji otrzymano 4-(2-tolilo)-2-(4-(4-(2-keto-benzimidazol-1-ylo) piperydyn-1-ylo) butylo)- 1H, 2H-pirydo [1,2-c] pirymidyn-1,3-dion (5).

Wnioski
W wyniku wieloetapowej syntezy otrzymano nową, nieopisaną w piśmiennictwie pochodną układu 4-(2-tolilo)-1H, 2H-pirydo [1,2-c] pirymidyno-1,3-dionu, potencjalny ligand receptora 5-HT1A o spodziewanej aktywności anksjolitycznej: 4-(2-tolilo)-2-(4-(4-(2-keto-benzimidazol-1-ylo) piperydyn-1-ylo) butylo)-1H, 2H-pirydo [1,2-c] pirymidyn-1,3-dion (5), który otrzymano w reakcji kondensacji pochodnej bromobutylowej (4) z 4-(2-ketobenzimidazol-1-ylo) piperydyną.

Budowa chemiczna związku (5) została potwierdzona: widmami 1H i 13C, 2D NMR, widmamem IR, analizą elementarną CHN.

#Przykładowe metody syntezy

1. Cyklokondensacja intramolekularna

• Synteza Yamazaki i współpracowników
• Synteza Chorvata

2. Cyklokondensacja intermolekularna

• Synteza Crabba i Newtona
• Synteza Hungera i Hoffmanna
• Synteza Winterfelda i Gˆbela
• Synteza De Stevensa i Berniera

3. Reakcje transformacji pierścieni lub układów heterocyklicznych w układ pirydo [1,2-c] pirymidyny

• Synteza Clarka i współpracowników

4. Procesy cyklizacji przy pomocy reakcji fotolizy

• Synteza Takechi i Machida

.

.

.