Statyny a nowotwory

Ze względu na swoje plejotropowe działania statyny są doskonałym obiektem badań. Ostatnio zaczęto zastanawiać się, jaki wpływ mają one na rozwój nowotworów u ludzi.

Statyny stanowią grupę leków, których celem jest obniżenie stężenia lipidów we krwi, a ich wprowadzenie do kliniki niektórzy porównują z odkryciem antybiotyków czy zsyntetyzowaniem kwasu acetylosalicylowego. Badania, które doprowadziły do ich odkrycia, rozpoczęły się w 1971 roku pod kierowni­ctwem dwójki japońskich naukowców: Akiry Endo i Masao Kurody. Dwa lata później zaowocowały one wyizolowaniem z produktów fermentacji grzyba Penicillinum citrinium pierwszej statyny – mewastatyny. Nigdy nie została ona zarejestrowana, ponieważ w badaniach na zwierzętach jej duże dawki działały onkogennie. Jednak w 1978 roku z kultur dwóch innych grzybów: Aspergillus terreus i Monascus ruber wyizolowano substancję o analogicznej budowie – lowastatynę. Została ona zarejestrowana przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) w 1987 roku i wprowadzona do praktyki klinicznej jako pierwszy lek z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA.

Obecnie na rynku dostępnych jest siedem leków z tej grupy: lowastatyna, simwastatyna, fluwastatyna, prawastatyna, atorwastatyna, rosuwastatyna i pitawastatyna. Dwa ostatnie nie są jeszcze w Polsce zarejestrowane. Warto nadmienić, że istnieje jeszcze jeden lek – ceriwastatyna, który został wycofany w 2001 roku z powodu działań niepożądanych (ciężka miopatia).

Redukcja stężenia cholesterolu
Statyny są kompetycyjnymi inhibitorami reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A katalizującej kluczowy etap warunkujący szybkość biosyntezy cholesterolu i jego pochodnych, takich jak hormony kory nadnerczy, hormony płciowe, witamina D czy kwasy żółciowe. Zmniejszenie ilości cholesterolu w komórce jest sygnałem do zwiększonej ekspresji receptorów na powierzchni hepatocytów dla LDL i zwiększonego ich wychwytu z krwi. Tym samym obniża się stężenie całkowitego cholesterolu i cholesterolu LDL (20-60 proc.) oraz trójglicerydów (10-30 proc.), a rośnie stężenie cholesterolu HDL (5-15 proc.). Największy spadek stężenia cholesterolu LDL powoduje pierwsza dawka statyny. Niestety dwukrotne zwiększenie dawki leku nie podwaja efektu hipolipemizującego, lecz powoduje spadek tylko o dodatkowe ~7 proc. Inhibitory reduktazy HMG-CoA niezależnie od wieku i płci pacjenta zmniejszają liczbę incydentów wieńcowych, zgonów wieńcowych, udarów mózgu i zabiegów rewaskularyzacyjnych, a także przyczyniają się do spowolnienia procesu zwyrodnieniowego w stenozie aortalnej.

Inne zastosowania statyn
Okazuje się, że statyny mają szereg właściwości, których nie można bezpośrednio powiązać z redukcją stężenia cholesterolu. Działają przeciwzapalnie (↓ CRP, ↓ cytokin prozapalnych, ↓ cząsteczek adhezyjnych), poprawiają funkcję śródbłonka, stabilizują blaszkę miażdżycową, hamują proliferację i migrację miocytów gładkich w ścianie naczyń, korzystnie wpływają na krzepnięcie krwi, fibrynolizę i na aktywność płytek krwi. Wiąże się to z faktem, że statyny blokując syntezę cholesterolu hamują także syntezę jego niesteroidowych pochodnych, m.in. pirofosforanu farnezylu i pirofosforanu geranylgeranylu. Izoprenoidy te odgrywają istotną rolę w posttranslacyjnej modyfikacji białek biorących udział w przekazywaniu sygnału, różnicowaniu, regulacji wzrostu i transporcie błonowym w komórce. Dzięki tym właściwościom zastosowanie statyn wykracza poza kardiologię. Wykazano, że zmniejszają one ryzyko choroby Alzheimera, a także opóźniają progresję już istniejącego otępienia. Mają działanie immunomodulacyjne, co próbuje się wykorzystać w transplantologii (zmniejszenie częstości odrzucania przeszczepów serca oraz nerek) i w leczeniu chorób autoimmunizacyjnych (stwardnienie rozsiane). Ponadto statyny prawdopodobnie zmniejszają ryzyko wystąpienia osteoporozy.

Działanie przeciwnowotworowe
Statyny, ze względu na ich plejotropowe działania, próbuje się wykorzystać także w onkologii. W wielu przeprowadzonych doświadczeniach zarówno in vitro, jak i in vivo statyny hamowały proliferację komórek nowotworowych, indukowały apoptozę, czyli programowaną śmierć komórki, a także zmniejszały liczbę przerzutów lub opóźniały ich wystąpienie. Zaobserwowano także, że działają one synergistycznie z wieloma lekami, nie tylko ze standardowymi chemioterapeutykami (cisplatyna, doksorubicyna), ale także z preparatami niestosowanymi na co dzień w leczeniu nowotworów (bisfosfoniany, sakwinawir).

W związku z tak zachęcającymi wynikami zaczęto zastanawiać się, jaki wpływ statyny mogą mieć na rozwój nowotworów u ludzi. Początkowe, trwające kilka miesięcy badania obserwacyjne negowały ten wpływ, jednak pojawia się coraz więcej prac potwierdzających ochronny wpływ statyn. Szczególnie dotyczy to nowotworów, których komórki bogate są w cholesterol (rak gruczołu krokowego), oraz tych, w których zwiększona jest aktywność reduktazy HMG-CoA i ekspresja receptorów dla LDL (rak jelita grubego). Co ciekawe, w części prac, w których nie stwierdza się zmniejszenia ryzyka wystąpienia nowotworów u osób przyjmujących statyny, widoczna jest wolniejsza progresja guza, mniejsza tendencja do tworzenia się przerzutów, a po leczeniu dłuższy czas wolny od wznowy.

W przypadku raka gruczołu kro­kowego przyjmowanie statyn zmniejszyło stężenie PSA we krwi. Korzystny wpływ statyn wykazano także w przypadku nowotworów płuca i jajnika. W innym badaniu udowodniono, że dołączenie simwastatyny do bortezomibu przełamuje oporność na leczenie nawrotowego szpiczaka mnogiego.

Ukazały się także prace, które nie potwierdzają wpływu statyn na częstość występowania nowotworów (chłoniaki/białaczki, rak sutka). Niemniej jednak należy pamiętać, że ludzie przyjmujący statyny żyją dłużej, a przez to wzrasta u nich ryzyko rozwoju nowotworu. Ponadto rozwój nowotworu jest procesem wieloletnim, często kilkudziesięcioletnim, więc trudno oczekiwać, że nawet kilkuletnie przyjmowanie statyn całkowicie powstrzyma już zapoczątkowany proces. Aby ostatecznie rozstrzygnąć tę kwestię, potrzebne są długoletnie prospektywne badania epidemiologiczne.

Podsumowanie
Powyższe obserwacje są intrygujące z co najmniej dwóch powodów. Po pierwsze, dlatego że statyny przyjmowane są głównie przez ludzi starszych, a więc tę grupę wiekową, w której nowotwory występują najczęściej. Po drugie, statyny są najczęściej stosowanymi lekami na świecie – przyjmuje je około 30-40 mln ludzi, a lista wskazań do ich stosowania ciągle się wydłuża. Co więcej, od 2004 roku w Wielkiej Brytanii simwastatyna w dawce 10 mg dostępna jest bez recepty. Oczywiście należy jasno powiedzieć, że statyny raczej nie staną się panaceum na raka, jednak ich potencjalnie korzystny wpływ powinien znaleźć zastosowanie w lecznictwie.