Plejotropowe działanie statyn

Statyny są jednym z najważniejszych osiągnięć farmakologii XX wieku. Ich odkrycie umożliwiło postęp w pierwotnej i wtórnej profilaktyce choroby niedokrwiennej.

Statyny jako inhibitory reduktazy HMGCoA hamują syntezę cholesterolu w wątrobie i innych tkankach. Obniżenie ilości cholesterolu w komórce stymuluje powierzchniową ekspresję receptorów dla lipoprotein niskiej gęstości (LDL), które są odpowiedzialne za przenikanie cholesterolu LDL (tzw. „złego cholesterolu”)
do wnętrza komórki.

Zwiększone wyłapywanie LDL prowadzi do zmniejszenia ich stężenia we krwi. Ponieważ wysokie poziomy cholesterolu są związane z rozwojem chorób, których podłożem jest miażdżyca, przez wiele lat panował pogląd, że redukcja cholesterolu jest głównym mechanizmem korzystnego działania statyn w chorobach naczyniowo-sercowych. Dobre efekty terapii statynami można uzyskać również u osób z prawidłowymi poziomami cholesterolu. Sugerowało to istnienie możliwości ograniczenia procesu aterogenezy w inny sposób niż za pomocą kontroli lipidów. Rozpoczęto więc poszukiwanie nowych mechanizmów działania tej grupy leków. Okazało się, że jest ich bardzo dużo.

Współcześnie mówi się o plejotropowym, czyli wieloczynnikowym działaniu statyn. Ta wielokierunkowość działania inhibitorów reduktazy HMGCoA sugeruje, że mogą się one okazać aspiryną XXI wieku.

Izoprenoidy a plejotropowe działanie statyn

Poprzez hamowanie syntezy mewalonianu statyny nie tylko zmniejszają syntezę cholesterolu, ale także wytwarzanie izoprenoidów (patrz rycina). Związki te, np. pirofosforan geranylogeranylu i pirofosforan farnezylu, biorą udział w postranslacyjnej modyfikacji (tzw. prenylacji) wielu białek komórkowych uczestniczących w przekazywaniu sygnałów. Izoprenoidy wiążą się między innymi z wieloma białkami z rodziny białek G oraz z małymi białkami GTPazowymi, z których najbardziej poznane są Rho i Ras. Związane z GDP Ras lub Rho zlokalizowane są w cytoplazmie i występują tam w postaci nieaktywnej. Prenylacja tych białek odgrywa kluczową rolę w ich translokacji z cytoplazmy do błony komórkowej, gdzie łączą się z GTP, co prowadzi do ich aktywacji. Rycina przedstawia przykłady wpływu prenylacji białek Rho i Ras na wybrane funkcje komórki. Wiele mechanizmów plejotropowego działania statyn tłumaczy się ich wpływem na obniżenie syntezy izoprenoidów i tym samym na następową akumulację małych białek GTPazowych w cytoplazmie w postaci nieaktywnej.

Wpływ statyn na śródbłonek naczyń
Dysfunkcja śródbłonka odgrywa istotną rolę w inicjacji i progresji miażdżycy. Może przyczynić się do zawału serca, niedokrwiennego udaru mózgu czy choroby naczyń obwodowych. Podwyższone stężenia LDL oraz aktywacja procesu ich utleniania, prowadząca do powstania zmodyfikowanych oksydacyjnie LDL (oxyLDL), są głównymi czynnikami patogenetycznymi dysfunkcji śródbłonka i miażdżycy.

Najlepiej poznaną cechą charakterystyczną dla dysfunkcji śródbłonka jest upośledzenie syntezy, uwalniania i aktywności tlenku azotu (NO), który jest wytwarzany przez śródbłonkową syntazę tlenku azotu (eNOS). Produkowany przez prawidłowo działający śródbłonek NO zapewnia utrzymanie naczyń w stanie odpowiedniej wazodylatacji, hamuje proliferację mięśni gładkich i agregację płytek krwi oraz osłabia interakcje między śródbłonkiem a leukocytami. Dzięki temu ma silne działanie przeciwmiażdżycowe i przeciwzapalne.

Przez działanie hipolipemizujące statyny znoszą niekorzystny wpływ LDL i oxyLDL na zależną od śródbłonka produkcję NO. Obniżenie poziomu cholesterolu poprawia zależną od śródbłonka zdolność naczyń do rozkurczu. Z wielu badań wynika, że korekcja dysfunkcji śródbłonka pojawia się przed istotnym obniżeniem osoczowych poziomów cholesterolu, sugerując istnienie możliwości pozalipidowego działania statyn.

Dysfunkcja śródbłonka związana jest również ze zwiększoną produkcją endoteliny 1 (ET-1), substancji o silnych właściwościach naczynioskurczowych i mitogennych. Wysokie poziomy tego białka stwierdza się w surowicy pacjentów z miażdżycą. Statyny obniżają ekspresję ET-1 poprzez hamowanie prenylacji białka RhoA.

Zdrowy śródbłonek nie dopuszcza do adhezji i migracji leukocytów do tkanek. Natomiast dysfunkcja komórek śródbłonka związana jest z pojawieniem się na ich powierzchni cząstek adhezyjnych pośredniczących w transendotelialnej wędrówce leukocytów. Z badań in vitro wynika, że statyny hamują stymulowaną różnymi czynnikami patogenetycznymi miażdżycy ekspresję takich śródbłonkowych cząstek adhezyjnych, jak VCAM-1 i ICAM-1 poprzez hamowanie prenylacji białka Rho A i poprzez obniżenie stresu oksydacyjnego.

Jednym z uznanych czynników patogenetycznych miażdżycy jest toczący się w ścianie naczynia stres oksydacyjny. Powstające w nadmiarze reaktywne formy tlenu (RFT) mają wielokierunkowy wpływ na proces aterogenezy. Przede wszystkim przyczyniają się do powstania oxyLDL, który powoduje nie tylko dysfunkcję śródbłonka, ale także toczące się w ścianie naczynia reakcji immunologiczno-zapalnych. RFT i oxyLDL są jednym z istotnych czynników aktywujących czynnik transkrypcyjny NF-κB, przyczyniając się tym samym do aktywacji genów związanych z odpowiedzią zapalną.

Jednym z mechanizmów odpowiedzialnych za zwiększoną produkcję RFT jest aktywacja oksydazy NAD(P)H. Znanym stymulatorem tej oksydazy jest angiotensyna II. Statyny hamują indukowaną angiotensyną II produkcję RFT w dwojaki sposób. Po pierwsze, obniżają ekspresję genu dla AT-1, głównego receptora dla angiotensyny II. Po drugie, hamują prenylację i tym samym aktywację białka Rac, które jest silnym aktywatorem oksydazy NAD(P)H.

Przeciwzapalne i immunomodulujące działanie statyn
Miażdżyca jest przewlekłym procesem zapalnym. Obecne w błonie wewnętrznej ściany naczynia monocyty i limfocyty odpowiedzialne są za toczące się tam reakcje immunologiczno-zapalne. Z wielu badań wynika, że statyny mają zdolność obniżania ilości komórek zapalnych w płytce miażdżycowej. Te właściwości są wynikiem ich wpływu na interakcje między śródbłonkiem a leukocytami. Hamują stymulowaną różnymi czynnikami patogenetycznymi miażdżycy ekspresję VCAM-1 i ICAM-1. Ligandami dla śródbłonkowych cząstek adhezyjnych są integryny. Okazało się, że statyny zmniejszają ekspresję integryn poprzez hamowanie prenylacji białka RhoA. Statyny mogą również obniżać liczbę mononuklearnych leukocytów poprzez redukcję ekspresji MPC-1, głównego – obok oxyLDL – czynnika chemotaktycznego dla monocytów i limfocytów.

Statyny obniżając liczbę komórek zapalnych obecnych w płytce miażdżycowej przyczyniają się do osłabienia toczących się tam reakcji immunologiczno-zapalnych. Tym samym mogą mieć działanie przeciwzapalne, co wykazano nie tylko u chorych leczonych statynami z powodu chorób naczyniowo-sercowych, ale także w przypadku wielu innych chorób zapalnych.

Istotną rolę w aktywacji limfocytów T i tym samym uruchomieniu odpowiedzi immunologicznej odgrywa prezentacja antygenu (w przypadku miażdżycy mogą to być oxyLDL) za pomocą MHC-II (antygeny zgodności tkankowej- klasy II) oraz interakcje CD40/CD40L. Wykazano, że statyny zmniejszają ekspresję MHC-II na powierzchni komórek śródbłonka i monocytów poprzez hamowanie prenylacji małych białek GTPazowych odpowiedzialnych za stan cytoszkieletu komórek. Z wielu badań wynika, że interakcje między CD40L na limfocytach i CD40 na innych komórkach powodują ich aktywację, co promuje ekspresję wielu czynników zaangażowanych w proces aterogenezy. Statyny obniżają ekspresję zarówno CD40L, jak i CD40. Sugeruje się, że to działanie inhibitorów reduktazy HMGCoA jest wynikiem ich działania hipolipemizującego, ponieważ istotne znaczenie w aktywacji interakcji CD40L/CD40 mają LDL, a szczególnie oxyLDL.

Immunomodulujące działanie statyn może być również wynikiem ich wpływu na rodzaj odpowiedzi limfocytów
T pomocniczych (CD4+). Aktywacja tych komórek może prowadzić do odpowiedzi typu Th1 lub Th2. Limfocyty
Th1 odpowiedzialne są za odpowiedź komórkową i wydzielają głównie INF gamma, TNFα i IL-12. Sugeruje się, że odpowiedź Th1 jest proaterogenna. Natomiast odpowiedź Th2, związana z wydzielaniem IL-4, IL-5 czy Il-10, ma działanie przeciwmiażdżycowe. Z ostatnich badań wynika, że statyny hamują odpowiedź Th1, a indukują odpowiedź Th2 poprzez hamowanie prenylacji białka Ras i Rho.

Statyny a układ krzepnięcia
Ważnym obszarem działania statyn jest układ krzepnięcia, którego równowaga w miażdżycy przesunięta jest w kierunku nadkrzepliwości. W wielu badaniach udowodniono zmniejszenie reaktywności płytek krwi w następstwie leczenia statynami. Proponowany mechanizm takiego działania statyn to normalizacja zaburzonego w hipercholesterolemii stosunku cholesterol/fosfolipidy w błonach komórkowych płytek krwi, co może prowadzić do obniżenia potencjału trombogennego tych komórek. Ponadto statyny zmniejszają wytwarzanie tromboksanu A2 (TXA2), substancji o działaniu proagregacyjnym i naczynioskurczowym. Niewątpliwie istotne znaczenia dla zmniejszenia reaktywności płytek krwi ma wpływ leczenia statynami na biodostępność NO.

Ważną substancją zwiększającą gotowość zakrzepową jest czynnik tkankowy (TF, tissue factor), który jest aktywatorem zewnątrzpochodnej drogi krzepnięcia. W miażdżycy, szczególnie w tzw. niestabilnej blaszce miażdżycowej obserwuje się wzrost syntezy TF. Wykazano, że statyny hamują powstawanie TF w makrofagach i komórkach śródbłonka. Przypuszczalny mechanizm to hamowanie powstawania rodników izoprenylowych.

Obserwowana w miażdżycy dysfunkcja śródbłonka związana jest także z upośledzeniem uwalniania t-Pa (tkankowy aktywator plazminogenu) i zwiększeniem produkcji PAI-1 (Inhibitor aktywatora plazminogenu) co przyczynia się do zahamowania fibrynolizy. Leczenie statynami może prowadzić do poprawy upośledzonej w hypercholesterolemii aktywności fibrynolitycznej. Wykazano, że leki te zmniejszają syntezę PAI-1, natomiast zwiększają aktywność t-Pa poprzez hamowanie prenylacji białka Rho.

Statyny a stabilizacja płytki miażdżycowej
Pękanie płytki miażdżycowej z następowym tworzeniem zakrzepu zamykającego światło naczynia jest główną przyczyną wystąpienia ostrych powikłań klinicznych miażdżycy. W porównaniu do płytki stabilnej, płytka podatna na pękanie ma cienką czapeczkę łącznotkankową, składa się z dużo większej ilości komórek zapalnych i ma duży rdzeń lipidowy. Osłabienie pokrywy łącznotkankowej może być wynikiem zmniejszonej syntezy kolagenu (wydzielany przez limfocyty T INFγ hamuje syntezę kolagenu przez komórki mięśni gładkich) lub zwiększonej degradacji przez metaloproteinazy wydzielane przez zaktywowane makrofagi.

Rozważanych jest kilka mechanizmów odpowiedzialnych za stabilizujące działanie statyn na płytkę miażdżycową. Działanie hipolipemizujące prowadzić może do zmniejszenia niekorzystnego działania LDL, a szczególnie oxyLDL na komórki ściany naczynia i tym samym osłabiać mechanizmy odpowiedzi zapalno-immunologicznej. Ponadto statyny hamują wyłapywanie oxyLDL przez makrofagi, przyczyniając się tym samym do zmniejszenia ilości komórek piankowatych i osłabienia aktywacji makrofagów. Z badań in vitro wynika także, że statyny hamują syntezę metaloproteinz przez makrofagi. Wykazano, że zmiany miażdżycowe uzyskane od osób leczonych statynami zawierały dużo mniej oxyLDL, miały mniejszy rdzeń lipidowy i mniej komórek zapalnych. Ponadto charakteryzowały się większą zawartością włókien kolagenu i mniejszą reaktywnością metaloproteinaz.

Statyny dzięki swojemu plejotropowemu działaniu mają istotny wpływ na wiele czynników odpowiedzialnych za progresję miażdżycy i wystąpienie ostrych powikłań klinicznych. Stanowi to wytłumaczenie ich skuteczności klinicznej i działania przeciwmiażdżycowego oraz naczynio- i kardioprotekcyjnego, a także faktu, że mogą one odwrócić proces chorobowy i cofnąć zmiany miażdżycowe.

Piśmiennictwo u autorki.