Nowe możliwości terapii chłoniaków nieziarniczych

Rozmowa z dr. hab. n. med. Wojciechem Jurczakiem, hematologiem, specjalistą chorób wewnętrznych z Kliniki Hematologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie.

Czy są czynniki, które predysponują do rozwoju chłoniaków? Jakie są przyczyny ich powstawania?

To trudne pytanie. Możemy przypisywać powstawanie części chłoniaków infekcjom wirusowym, takim jak infekcja wirusem Epsteina-Barr czy cytomegalii, narażeniem zawodowym na rozpuszczalniki, środki ochrony roślin, farby, lakiery. Nie jest jednak tak, że znaczna część osób pracujących przy malowaniu drzewa czy w warsztacie samochodowym zapadnie na chłoniaki. To rzadkie choroby, mówimy rocznie o kilkunastu zachorowaniach na sto tysięcy osób.

A czy jakieś choroby predysponują do chłoniaków?

Tak, częściej zdarzają się one u osób z zespołem Sjögrena lub inną chorobą autoimmunologiczną. Są też dane, które mówią o większej zachorowalności u osób, które miały usunięte migdałki. Można to wytłumaczyć w ten sposób, że jeśli usuwa się migdałki bez potrzeby, obciąża się ponad miarę – przy nawracających infekcjach – okoliczne węzły chłonne, które łatwiej ulegają procesowi nowotworowemu. Nawet w takich przypadkach, zwiększoną częstość chłoniaków stwierdza się po dopiero po wielu latach.

Duża część chłoniaków jest rozpoznawana w późnych stadiach. Powodem jest to, że objawy nie są długo widoczne czy pacjenci zbyt późno zgłaszają się do lekarza?

Część chłoniaków rozwija się w sposób skąpoobjawowy, do momentu pojawienia się następstw ucisku narządów wewnętrznych przez znacznie powiększone węzły chłonne lub tzw. objawów ogólnych, czyli potów, gorączki lub spadku wagi ciała, Pacjent może nie mieć świadomości choroby, pracować, prowadzić aktywne życie. Dobrym przykładem są chłoniaki rozwijające się u młodych osób w śródpiersiu: chłoniak Hodgkina czy chłoniak pierwotny śródpiersia, gdy pierwsze objawy mogą się pojawić dopiero kiedy guz ma wymiary 7-10 cm. Ponadto, w większości przypadków późne rozpoznanie nie warunkuje niepowodzenia leczenia.

W tzw. guzach litych nadal podstawę leczenia stanowią metody chirurgiczne. Jeśli nie usuniemy guza w całości czy obecne są już przerzuty, rokowanie jest niepomyślne. W przypadku chłoniaków nie mówimy o przerzutach, tylko o stadium zaawansowania. Chłoniaki są leczone przy pomocy leków działających w całym organizmie. Pacjentom często mówię, że jeśli położymy łyżeczkę masła na patelni, to stopi się. A jeżeli położymy 10 łyżeczek masła, to one także się stopią. Nie jest to kwestia stadium zaawansowania, tylko reakcji na leczenie i tego, by „patelnia” była wystarczająco gorąca.

Czyli nawet w późnym stadium zaawansowania chorego można wyleczyć?

Tak. W mniejszym stopniu jest ważne stadium zaawansowania procesu nowotworowego, a w większym wrażliwość chorego na terapię oraz ogólny stan zdrowia. Jeżeli pacjent, zwłaszcza starszy, ma wiele chorób towarzyszących, takich jak choroby serca czy płuc, może to warunkować niemożliwość poddania go odpowiednio intensywnej chemioterapii lub niemożliwość zastosowania niektórych cytostatyków. A to niekorzystnie wpływa na rokowanie.

Czym chłoniaki nieziarnicze różnią się od ziarniczych?

Sam podział na chłoniaki ziarnicze i nieziarnicze ma znaczenie tylko historyczne. Sam Thomas Hodgkin, opisując pierwsze 9 przypadków chłoniaka Hodgkina – czyli chłoniaka ziarniczego, w myśl obecnej klasyfikacji – zaliczył do niego 3-4 przypadki chłoniaków nieziarniczych. W dzisiejszej klasyfikacji mamy wręcz jako odrębny podtyp: chłoniaki niesklasyfikowane, o cechach pomiędzy ziarnicą złośliwą, czyli chłoniakiem Hodgkina, a chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B.

Tak naprawdę o wiele bardziej praktycznym podziałem jest inny podział chłoniaków. Do pierwszej grupy można zaliczyć tzw. chłoniaki indolentne, o małej dynamice, które charakteryzuje dobra odpowiedź na leczenie, wieloletnie przeżycia i nawrotowy charakter. W ich przypadku w pełni uzasadnione jest wręcz odraczanie terapii, do czasu gdy „masa guza” będzie wystarczająco duża, by jak najlepiej wykorzystać już pierwszą linię leczenia. Chociaż prawie każdy z proponowanych schematów leczenia dobrze kontroluje chorobę, nie potrafimy jej „wyrwać z korzeniami”. Chłoniaki indolentne to np. przewlekła białaczka limfatyczna, chłoniaki grudkowe, chłoniak strefy brzeżnej czy chłoniak limfocytowy.

Drugą grupą chłoniaków są chłoniaki agresywne, czyli takie, które mają dużą dynamikę. Znakomitą większość z nich można wyleczyć już podczas terapii pierwszego rzutu. Leczenie wznowy lub oporności, z reguły obejmuje intensyfikację chemioterapii oraz – u pacjentów u których można to zastosować – wysokodawkowaną terapię wspomaganą przeszczepem. Niestety, w przypadku niepowodzenia leczenia rokowanie jest niepomyślne. Do tej grupy należy np. chłoniak rozlany z dużych komórek B czy właśnie chłoniak Hodgkina.

W trzeciej grupie są chłoniaki źle rokujące, które chociaż mają dynamikę procesów indolentnych, szybko rozwijają oporność na chemioterapię. Wyleczenie przy pomocy chemioterapii jest trudne lub niemożliwe, nawet wysokodawkowana chemioterapia z przeszczepem jedynie wydłuża okres odpowiedzi na leczenie. Do tej grupy chłoniaków zalicza się np. chłoniaka z komórek płaszcza, większość chłoniaków T-komórkowych czy szpiczaka mnogiego.

Chłoniak z dużych komórek B jest zwykle rozpoznawany u osób starszych. Jakie są tu możliwości leczenia?

Chłoniak z dużych komórek B to najczęstszy podtyp chłoniaka agresywnego. Zwykle rozpoznajemy go u osób po 60. roku życia. Leczenie pierwszego rzutu opiera się na immunochemioterapii, czyli jednoczesnym stosowaniu przeciwciał monoklonalnych i cytostatyków, warunkuje dużą skuteczność leczenia. Potrafimy wyleczyć 60-70 proc. chorych. Biorąc pod uwagę to, że większość pacjentów zgłasza się do nas w stadium zaawansowanym, to stosunkowo dużo. Jeśli porównamy los chorych mających tzw. guzy lite, czyli np. raka żołądka czy oskrzeli, rokowanie chłoniaków jest dużo lepsze.

6-7 osób wyleczonych na 10 to sporo…

Tak. W chłoniaku rozlanym z dużych komórek B w sposób trwały można wyleczyć 6-7 chorych na 10. W większości przypadków oznacza to powodzenie leczenia już w pierwszej lub drugiej linii leczenia. U pacjentów z częściową odpowiedzią lub wznową choroby postępowaniem z wyboru jest intensyfikacja chemioterapii i zastosowanie przeszczepu szpiku. Należy jednak zaznaczyć, że intensywna chemioterapia, która jeszcze 10-15 lat temu dawała szansę połowie pacjentów z opornością choroby, obecnie jest skuteczna jedynie u 20-30 proc. Jest to związane z zastosowaniem przeciwciał monoklonalnych i wzrostem skuteczności leczenia pierwszej linii. Skuteczność terapii drugiego rzutu jest mniejsza, ponieważ lepiej leczymy chorych już w pierwszej linii i do wznowy choroby dochodzi tylko w trudniejszych przypadkach.

Co w przypadku pozostałych osób, które nie uzyskały wyleczenia?

W ostatnich latach pojawiły się nowe leki o alternatywnym do cytostatyków mechanizmie działania, jak lenalidomid czy ibrutinib, które są skuteczne u części pacjentów z chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B, zwłaszcza tych z gorzej rokującym podtypie non-GBC. Inną możliwością jest zastosowanie coraz doskonalszych klasycznych cytostatyków. Jednym z leków, który jest zarejestrowany do leczenia nawrotowych przypadków chłoniaka rozlanego z dużych komórek B, jest np. piksantron. To lek, którego mechanizm działania i skuteczność jest podobna do antracyklin, natomiast posiada tę wyższość, że możemy go zastosować również w leczeniu drugiego i trzeciego rzutu. Ze względu na toksyczne działanie antracyklin na serce mogliśmy je stosować tylko raz, tylko przy leczeniu pierwszego rzutu.

Po 6-8 cyklach chemioterapii podawaliśmy pacjentom tzw. kumulacyjną dawkę życiową, powyżej której dalsze stosowanie antracyklin groziło znacznym ryzykiem powstania niewydolności krążenia. Piksantron ma mechanizm działania podobny do antracyklin, ale nie niesie tak dużego ryzyka uszkodzenia serca.

A ten typ chłoniaka dotyczy w dużej mierze osób starszych, które często już mają problemy naczyniowo-sercowe…

W ramach Polskiej Grupy Badawczej Chłoniaków podsumowaliśmy efekty leczenia u 700 osób, które otrzymały chemioterapię opartą o antracykliny. Okazało się, że kardiotoksyczność jest drugą co do częstości przyczyną zgonów u tych chorych zaraz po zgonach wynikających z nieskuteczności leczenia chłoniaka. U 1/3 pacjentów, których tracimy, powodem jest uszkodzenie mięśnia sercowego. To bardzo dużo.

Jak wielu może to być chorych w ciągu roku?

W cytowanym przeze mnie badaniu wzięły udział ośrodki referencyjne, których wyniki leczenia są nieco lepsze niż w pozostałych ośrodkach. Po 5 latach od rozpoznania choroby żyło 80 proc. chorych. Z 20 proc. chorych, którzy zmarli, u 1/3 powodem były powikłania kardiologiczne.

Którzy chorzy mogliby uzyskać największe korzyści z włączenia do ich terapii piksantronu?

Piksantron jest lekiem zarejestrowanym w terapii trzeciej linii. Obecnie trwają – również w Polsce – badania kliniczne dotyczące jego roli już we wznowie procesu (czyli w drugiej linii leczenia), np. u tych chorych, którym nie możemy poddać wysokodawkowej chemioterapii. Jest to lek, który poszerzy nasze możliwości leczenia.

Muszę tu jednak zwrócić uwagę na jedną kwestię. Otóż mówimy o standardzie, który jest na zachodzie Europy. Pamiętajmy, że w Polsce rytuksymab, czyli przeciwciało monoklonalne, lek niezbędny jako element immunochemioterapii, możemy u pacjentów z chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B podawać wyłącznie w leczeniu pierwszego rzutu. Jest pewnym anachronizmem to, że u pacjentów z innymi podtypami chłoniaków możemy go podawać w połączeniu z dowolnymi lekami, natomiast w przypadku chłoniaka z dużych komórek B, gdzie dowody na jego skuteczność są najlepsze, możemy go podawać w ramach tzw. programu terapeutycznego, który warunkuje konieczność jego podania z chemioterapią CHOP.

Programlekowy z rytuksymabem miał ułatwić dostęp do leków, gdy dopiero wprowadzono go do praktyki klinicznej. Później umożliwiono leczenie rytuksymabem pacjentów z innymi podtypami chłoniaków, natomiast u pacjentów z chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B nadal możemy go stosować wyłącznie w ramach wspomnianego już programu lekowego, którego zapisy nie zmieniły się od ponad 10 lat. W znacznym stopniu ogranicza to nasze możliwości.

Jak w tej chwili można leczyć w Polsce ten typ chłoniaka, a jak to leczenie powinno wyglądać?

Leczenie pierwszego rzutu chłoniaka z dużych komórek B jest bardo dobre: możemy stosować chemioterapię R-CHOP, tzn. połączenie rytuksymabu ze standardową chemioterapią. U pacjentów z dużym ryzykiem kardiotoksyczności możemy stosować doksorubicynę liposomalną – i to jest rozwiązanie bardzo nowoczesne, dostępne w Europie jedynie w Polsce i we Włoszech.

Przy leczeniu wznowy/oporności sytuacja się komplikuje. Niewielkiej części pacjentów możemy zaproponować wysokodawkowaną chemioterapię i przeszczep. Większość pacjentów musimy jednak leczyć metodami alternatywnymi albo ze względu na ich zły stan zdrowia, albo dlatego, że mają chorobę oporną na leczenie II rzutu, a odpowiedź na chemioterapię jest warunkiem przeszczepu. Tych chorych w praktyce możemy leczyć w Polsce wyłącznie w badaniach klinicznych.

W ramach NFZ mamy jedynie pojedyncze leki, których nie wolno nam łączyć z rytuksymabem. To, co jest dostępne w katalogu świadczeń w ramach NFZ, w praktyce pozwala wyłącznie na leczenie paliatywne. Badania kliniczne prowadzone w Polsce obejmują większość nowych cząsteczek, które są dostępne na świecie. W przypadku takich leków jak piksantron, jest możliwe równoczesne stosowanie rytuksymabu, jak to się dzieje w USA czy Europie Zachodniej.

Tak więc leczenie pierwszego rzutu jest w Polsce optymalne. Pacjenci, którzy mogą być poddani przeszczepowi, również mają takie same szanse jak chorzy w innych krajach. W złej sytuacji są natomiast pacjenci z pierwotną opornością procesu lub ze wznową, która nie pozwala na poddanie ich wysokodawkowej chemioterapii. Ich rokowanie jest złe, dodatkowo pogorszone jeszcze przez brak możliwości leczenia zgodnym ze standardami światowymi.

Chyba że pacjent trafi do badania klinicznego…

Tak. Nie powinno jednak być sytuacji, że jest to jedyny sposób leczenia z zastosowaniem europejskich standardów.

Jeśli chodzi o leczenie chorych ze wznową i opornością, to po pierwsze nie możemy zastosować rytuksymabu, co jest anachronizmem. Po drugie, nie mamy refundowanych żadnych leków o alternatywnym do cytostatyków mechanizmie działania. I wręcz mamy sygnały, że takiej poprawy w najbliższych latach nie będzie.

W ostatnich latach udało się wprowadzić do katalogu chemioterapii bendamustynę, lek stosowany w chłoniakach o małej dynamice, który również bywa skuteczny w leczeniu chłoniaka rozlanego z dużych komórek B. Jednak podobnie jak gemcytabina oraz inne leki, które moglibyśmy zastosować, bendamustyna również wymaga równoczesnego zastosowania rytuksymabu. Uważam, że możliwość zastosowania bendamustyny czy gemcytabiny z rytuksymabem byłaby bardzo pożądanym krokiem. Kolejnym byłoby wprowadzenie takich leków jak piksantron. To cytostatyki, więc ich cena nie jest tak porażająca jak leków z innych grup terapeutycznych. Oczywiście naszym marzeniem byłoby wprowadzanie też leków o alternatywnym do cytostatyków mechanizmie działania, jednak problemy z ich finansowaniem są również w krajach znacznie bogatszych niż Polska.

Dla ilu pacjentów w Polsce byłoby potrzebne takie leczenie?

Mamy około 3 tys. zachorowań rocznie na chłoniaki rozlane z dużych komórek B. Wznowę lub oporność choroby mamy u tysiąca pacjentów. Spośród nich około 30 proc. może być poddanych przeszczepieniu, tak więc do tego typu leczenia, o którym mówimy, kwalifikowałoby się 500-700 chorych rocznie.

Jak wiele czasu mija od rejestracji nowego leku na chłoniaki na świecie do momentu, kiedy staje się on dostępny dla polskich chorych?

Kilka lat, jak w przypadku brentuximabu.

Jeśli zaś chodzi o chłoniaka z dużych komórek B, to leczenie pierwszego rzutu jest wspaniałe, ośrodki przeszczepowe też nie odbiegają od poziomu placówek Europejskich. Leczenie wznowy jest dużym problemem, bo pomimo tego, że możemy stosować bendamustynę czy gemcytabinę, to nie możemy ich połączyć z rytuksymabem, jak to być powinno. Kolejnym lekiem, który czeka w kolejce, jest piksantron – niestety, jego również będzie dotyczyć brak możliwości stosowania razem z rytuksymabem.

Jak już wspominałem, to absurd, że u chorych z chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B, gdzie mamy najwięcej dowodów na skuteczność przeciwciał monoklonalnych, są one limitowane. Jeśli chodzi o nowe leki, o alternatywnym do cytostatyków mechanizmie działania, to będą stanowić nadzieję dla pacjentów, choć ich rychła refundacja jest pod znakiem zapytania. Na razie dla polskich chorych są dostępne w badaniach klinicznych, które należy wspomagać i wspierać.

Rozmawiała: Katarzyna Pinkosz