Medycyna personalizowana

Medycyna personalizowana


Rodzaj zastosowanej u pacjenta farmakoterapii zależy od zbadanych wcześniej parametrów klinicznych. Leczymy w oparciu o wartość ciśnienia tętniczego, stężenie cholesterolu, poziom markerów nowotworowych itp. Jednak dobierając konkretny lek, nie zadajemy sobie pytania, jak pacjent na niego zareaguje?

Blisko połowa pacjentów nie reaguje na rozpoczętą farmakoterapię w oczekiwany sposób. Pewna ich część niewystarczająco współpracuje z lekarzem i nie stosuje się do jego zaleceń. Jednak u niektórych chorych leki okazują się nieskuteczne lub toksyczne, choć są przyjmowane prawidłowo. Wśród chorych na nowotwory tylko 20-75 proc. osób odpowiada na standardowe leczenie, a w przypadku czerniaka jest to jedynie 4-12 proc. Według statystyk w USA na skutek niepożądanych działań leków umiera rocznie 100 tys. pacjentów.

Genetyczne niespodzianki
Przyczyn tych nieprzewidzianych reakcji należy upatrywać w osobniczej zmienności odpowiedzi na lek. Wielokrotnie okazuje się, że na dany lek jeden pacjent zareagował prawidłowo, innemu nie przyniósł on poprawy zdrowia, natomiast u jeszcze innego wywołał działania niepożądane. Za bardziej naturalną powinniśmy uznać zmienność w reakcji na lek, niż jej identyczność!

Zmienność ta ma dwie zasadnicze przyczyny. Jedną z nich stanowią różnorodne czynniki środowiskowe i endogenne. Druga przyczyna leży w genetyce. Już w starożytności Pitagoras obserwował u niektórych osób ciężkie reakcje hemolityczne po spożyciu bobu. Dziś wiemy, że zjawisko to (fawizm) ma podłoże genetyczne i polega na niedoborze dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej.

W połowie XX wieku u niektórych osób zaobserwowano kilkudziesięciokrotne przedłużenie blokady nerwowo-mięśniowej przez sukcynylocholinę stosowaną w celu umożliwienia intubacji. Od tego czasu rozpoczął się dynamiczny rozwój nauki zwanej farmakogenetyką.

Farmakogenetyka
Nauka ta opisuje zależność reakcji na lek od rodzaju genu. Zmienność genetyczna wywodzi się z występowania w populacji dwóch lub więcej wariantów allelicznych genu. Warianty określa się jako dziki „A” (częściej obecny) i zmutowany „a” (spotykany rzadziej). Najczęściej różnią się one jednym nukleotydem (polimorfizm pojedynczego nukleotydu – SNP). O tym, jak powszechne jest zjawisko zmienności genetycznej, może świadczyć to, że u człowieka wykryto już około 100 tys. funkcjonalnych SNP wśród 30 tys. istniejących genów!
Zmieniony genotyp znajduje swój wyraz w zmienionym fenotypie, który jest ujawniającą się cechą organizmu. Opisane mutacje istotnie wpływają na produkt ekspresji genu, którym jest białko. Następują zmiany w ilości produktu białkowego – od wielokrotnego nadmiaru do całkowitego braku – oraz zmiany w jego strukturze i aktywności. Różniące się białka stają na drodze substancji leczniczej w organizmie. Dlatego zmienność genetyczna wywiera wpływ na działanie leku w ustroju.

Lek bezpieczny?
Enzymy cytochromu P450 uczestniczą w I fazie procesu biotransformacji. Na tym etapie ujawnia się wiele międzyosobniczych różnic w działaniu leków. Niską aktywność CYP2C19 stwierdza się u 20 proc. Azjatów i około 4 proc. osób rasy kaukaskiej. Substratami tego enzymu są inhibitory pompy protonowej. Podczas terapii omeprazolem w dawce 20 mg/dobę u osób normalnie metabolizujących odczyn pH soku żołądkowego wynosi 3, zaś u wolno metabolizujących pH wzrasta do 6,2. Powoduje to osłabienie wchłaniania innych podawanych leków (np. ketokonazolu) i wtórne uwalnianie gastryny. Na skutek kumulacji omeprazolu mogą ujawniać się jego działania toksyczne.

Azatiopryna jest lekiem stosowanym w różnorodnych schorzeniach o podłożu autoimmunologicznym. Ulega biotransformacji pod wpływem metylotransferazy tiopuryny (TPMT), której aktywność jest uwarunkowana genetycznie. Większość pacjentów reaguje na leczenie w sposób oczekiwany. Jednak niewielka grupa osób (0,3 proc.) wykazuje całkowity brak TPMT, co wiąże się z zagrożeniem życia. Standardowa dawka azatiopryny powinna być u tych pacjentów zmniejszona do 5-15 proc. Brak modyfikacji dawki dobowej prowadzi do ciężkiej mielosupresji (zmniejszenia liczby komórek szpiku kostnego).

Lek skuteczny?
Aby substancja lecznicza podana doustnie dotarła do właściwego miejsca w organizmie, musi pokonać m.in. barierę komórek nabłonka jelit. Obecna w ich cytoplazmie glikoproteina‑P (gp-P) jest przezbłonową pompą wymiatającą potencjalnie toksyczne substancje (w tym leki) z powrotem do światła jelita. U osób z podwyższoną aktywnością gp‑P obserwuje się słabsze wchłanianie wielu leków przeciwnowotworowych, immunosupresyjnych i innych (np. morfiny, werapamilu, atorwastatyny, deksametazonu, fenytoiny). Zjawisko to prowadzi do nieskuteczności terapii i jest znane jako oporność wielolekowa.

W badaniu klinicznym TRYTON pacjenci otrzymywali klopidogrel. U osób będących słabymi metabolizerami CYP2C19 stwierdzono częstsze występowanie incydentów sercowo-naczyniowych lub zakrzepicy w stencie. Klopidogrel jest prolekiem przekształcanym do aktywnego metabolitu przez wspomniany enzym. Jego niedobór powoduje obniżenie Cmax i AUC aktywnej substancji o 30-50 proc. i niedostateczne hamowanie agregacji płytek krwi.

W badaniu BEST β-adrenolityk bucyndolol nie wpływał znacząco na rokowanie pacjentów z niewydolnością serca. Dopiero gdy skuteczność leku zbadano u osób będących homozygotami jednego z wariantów allelicznych genu kodującego receptor β1, wykazano znaczne zmniejszenie liczby zgonów. FDA planuje zarejestrować w USA substancję dla osób ze wskazanym genotypem.

To tylko kilka przykładów. Wyraźną zmienność genetyczną wykryto na każdym etapie wędrówki leku w ustroju. Polimorficzna konwertaza angiotensyny, receptor β2-adrenergiczny, receptor glikokortykosteroidowy odgrywają rolę w jakości leczenia powszechnych chorób.

Medycyna przyszłości
Na działanie danego leku często wpływa złożony zestaw genów. Aby przewidzieć reakcję pacjenta na planowaną terapię, potrzeba wielu badań. Jednak już teraz w niektórych krajach standardem skutecznego leczenia depresji jest określenie genotypu CYP2D6 i receptora dopaminowego D2. W Polsce badania te wciąż należą do rzadkości, ale czołowe laboratoria diagnostyczne pracują nad wprowadzeniem badania indywidualnego profilu genetycznego. Dzięki technice mikromacierzy DNA po pobraniu niewielkiej próbki śliny będzie można genotypować wiele genów jednorazowo. Badanie będzie wykonywane raz w życiu, ponieważ genotyp danego człowieka jest niezmienny.
Poznanie profilu genetycznego pacjenta pozwoli wskazać, która z możliwych terapii będzie u niego skuteczna i bezpieczna. Leki i ich dawki przestaną być dobierane „w ciemno”. Dzięki temu unikniemy niespodziewanych działań niepożądanych i rozczarowań nieskutecznością terapii. Ponadto leczenie stanie się tańsze, co pozwoli na przeniesienie zaoszczędzonych funduszy na inne dziedziny medycyny. „Leki skrojone na miarę” należą do przyszłości medycyny – medycyny personalizowanej.

Nikt nie pyta Cię o zdanie, weź udział w Teście Zaufania!

To 5 najczęściej kupowanych leków na grypę i przeziębienie. Pokazujemy je w kolejności alfabetycznej.

ASPIRIN C/BAYER | FERVEX | GRIPEX | IBUPROM | THERAFLU

Do którego z nich masz zaufanie? Prosimy, oceń wszystkie.
Dziękujemy za Twoją opinię.

POLECANE DLA CIEBIE

START TYPING AND PRESS ENTER TO SEARCH