Leki biotechnologiczne

Rynek leków biotechnologicznych rozwija się bardzo dynamicznie. W 2004 roku jego wartość wynosiła 20 proc., a w 2010 r. prawdopodobnie osiągnie 50 proc., co oznacza gigantyczne obroty liczone w setkach miliardów dolarów.

Leki biotechnologiczne wytwarza się na drodze procesów biotechnologicznych przy użyciu metod inżynierii genetycznej. W większości stanowią je rekombinowane białka otrzymywane dzięki biosyntetycznym zdolnościom komórek bakterii, grzybów czy ssaków. Leki te można podzielić na cztery zasadnicze grupy: substancje lecznicze (często kopie endogennych, aktywnych biologicznie białek), przeciwciała, szczepionki oraz środki diagnostyczne.

Nie ulega wątpliwości, że doświadczenie kliniczne jest bogatsze w przypadku leków oryginalnych, co jest związane z ich wyłącznym stosowaniem w okresie ochrony patentowej. Jest to niezmiernie istotna kwestia przekładająca się na bezpieczeństwo stosowania i pewność uzyskania zakładanych efektów terapeutycznych.

Gdy nazwa międzynarodowa, dawka, opakowanie i wskazanie są zgodne, musimy pamiętać, że leki zawierające identyczną substancję czynną uważa się za biorównoważne, jeżeli nie różnią się pod względem biodostępności lub różnice są niewielkie, tj. poniżej 20 proc.

Sukcesy
Wartość rynku leków biotechnologicznych w 1999 roku wynosiła jedynie 5 proc., w 2004 roku już 20 proc., a w 2010 roku prawdopodobnie osiągnie 50 proc., co oznacza gigantyczne obroty liczone w setkach miliardów dolarów.

Pierwszym lekiem wyprodukowanym metodami inżynierii genetycznej była insulina wprowadzona na rynek w 1982 roku przez firmę Eli Lilly. Stanowiło to olbrzymi postęp w terapii cukrzycy, ponieważ dostępne do tej pory insuliny otrzymywane z trzustek zwierząt nie były identyczne z insuliną ludzką. Trzy lata później dostępny był już rekombinowany ludzki hormon wzrostu stosowany w leczeniu karłowatości przysadkowej u dzieci, a od 1987 roku można było stosować rekombinowany ludzki tkankowy aktywator plazminogenu (tPa) rozpuszczający skrzepy krwi u pacjentów z zawałem serca. Wytwarzanie tego białka było procesem kosztownym, ponieważ z powodu skomplikowanej struktury stosowano komórki ssaków, które są bardzo wrażliwe i mało odporne. W efekcie intensywnych prac udało się przeprowadzić syntezę reteplazy (rPa) – zmodyfikowanego, ale identycznie działającego białka – z użyciem komórek bakterii E. coli w sposób korzystniejszy ekonomicznie.

Wielkim osiągnięciem w 1988 roku było wprowadzenie do leczenia niedokrwistości nerkopochodnej, czy pobudzania erytropoezy w chemioterapii nowotworów, krwiotwórczego hormonu – erytropoetyny – który można otrzymać jedynie metodami inżynierii genetycznej. Sukcesem było także wprowadzenie w 1991 roku czynnika stymulującego wzrost kolonii granulocytów (G-CSF) oraz czynnika stymulującego wzrost kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF).

Szczególnym wyzwaniem technologicznym było podjęcie badań nad wytworzeniem metodami inżynierii genetycznej czynnika VIII krzepnięcia krwi stosowanego w terapii hemofilii (do tej pory wytwarzanego z ludzkiej krwi). Badania zakończyły się sukcesem w 1992 roku.

Porażki
Niestety, nie zawsze próby opracowania preparatów biotechnologicznych kończyły się sukcesem. Pewne spektakularne osiągnięcia w leczeniu nowotworów przy pomocy interferonu otrzymywanego z ludzkiej krwi nie zostały potwierdzone przy użyciu preparatów biotechnologicznych. Preparaty te bowiem (interferony α-2a i α-2b) to tylko dwa podtypy z dużej rodziny ponad 20 substancji. System regulacyjny cytokin, w który ingerują interferony, jest na tyle skomplikowany, że przypadkowe wprowadzenie formy α-2a czy α-2b nie mogło przynieść znaczących efektów. Nie spełniły się również oczekiwania wobec wyników badań klinicznych z użyciem wytworzonego metodami inżynierii genetycznej czynnika martwicy nowotworu (TNF).

Proces rejestracji
Aby wprowadzić lek biotechnologiczny do lecznictwa, należy przejść przez trzy zasadnicze etapy. Pierwszy etap to konstrukcja substancji aktywnej (białka) za pomocą inżynierii genetycznej. Drugi to biotechnologiczne opracowanie procesu wytwarzania. Trzeci to opracowanie produktu, który po pozytywnym zakończeniu badań klinicznych jest dopuszczony do obrotu.

Lek biotechnologiczny jest w sposób nierozłączny związany ze sposobem jego wytwarzania, który nadaje mu cechy unikatowe i niepowtarzalne. Musimy bowiem pamiętać, że już na etapie klonowania i ekspresji praktycznie niemożliwe jest użycie (np. przez innego wytwórcę) identycznego materiału genetycznego wraz z wektorem i systemem ekspresyjnym. Już wytworzone białko podlega następczym modyfikacjom potranslacyjnym, które istotnie zależą od komórki gospodarza i składu pożywki. Tym bardziej nie można odtworzyć procesów wytwarzania na dużą skalę, warunków hodowli, składu mediów wzrostowych oraz metod wyodrębniania i oczyszczania zsyntetyzowanego białka. Finalny produkt nie musi być pojedynczym białkiem, może być także mieszaniną białek o zbliżonych właściwościach. Procentowa zawartość tych izoform może być pochodną użytej technologii – od klonowania po oczyszczanie.

Różnice
Istotną kwestią jest uzmysłowienie sobie, iż w przypadku leków biotechnologicznych ogromny wpływ na aktywność biologiczną ma przestrzenna budowa cząsteczki, a im wyższa masa cząsteczkowa, tym więcej możliwości.

Okazuje się jednak, że białka różniące się istotnie budową w zakresie typów struktury mogą wykazywać bardzo podobne właściwości. Można posłużyć się przykładem dwóch bardzo dobrze poznanych białek – hemoglobiny i mioglobiny, które pełnią podobną funkcję, czyli wiążą tlen.

Formy odtwórcze
Formy odtwórcze leków biotechnologicznych to nie to samo co generyki leków chemicznych. Wynika to ze specyfiki procesu wytwarzania. W piśmiennictwie można spotkać całą gamę określeń na leki biopodobne (biosimilary): alternatywne wersje produktów biologicznych; nowe środki biofarmaceutyczne, które są podobne, ale nie identyczne jak referencyjne produkty biofarmaceutyczne; unikatowe związki, które nie są generycznymi wersjami innowacyjnych biofarmaceutyków; nowe nieinnowacyjne produkty o ograniczonej klinicznej charakterystyce w momencie rejestracji. Zatem termin „biogeneryki”, który niekiedy pojawia się w piśmiennictwie, należy uznać za nieprawidłowy.

Czym mogą się różnić formy odtwórcze leków biotechnologicznych od form oryginalnych? W ramach jednej z prac naukowych przebadano i porównano z lekiem oryginalnym (Alfa Epoetina) 36 różnych erytropoetyn zakupionych w 14 krajach azjatyckich, południowo-amerykańskich i afrykańskich. Okazało się, że 32 próbki nie spełniały wymagań Unii Europejskiej, 17 próbek zawierało ponad 4 proc. agregatów (dopuszczalne 2 proc.), 2 próbki zawierały endotoksyny, a aktywność w warunkach in vivo oscylowała pomiędzy 48-163 proc. względem standardu Alfa Epoetina.

Problem immunogenności leków biotechnologicznych to szczególnie istotna kwestia. Wykrycie tego zjawiska może trwać wiele lat od wprowadzenia leku do lecznictwa. W 1998 roku w wielu krajach (poza USA) z roztworu stabilizującego epoetynę alfa (Erypo®, Eprex®) usunięto ludzką albuminę, zastępując ją tenzydem (polisorbatem-80) i glicyną. Od tego czasu zaobserwowano w Europie zwiększoną liczbę występowania przypadków PRCA (aplazja układu czerwonokrwinkowego). Ten rodzaj PRCA był następstwem wytworzenia przeciwciał neutralizujących erytropoetynę, reagujących krzyżowo ze wszystkimi dostępnymi komercyjnie erytropoetynami, także endogenną erytropoetyną. Stąd istnieje poważne ryzyko związane z zamianą produktów oryginalnych na biopodobne.

Na stronach internetowych Europejskiej Agencji Medycznej (EMEA) napisano, że: „…zgodnie z definicją biopodobne produkty lecznicze nie są generycznymi produktami leczniczymi” oraz: „ponieważ lek biopodobny i lek referencyjny są podobne, ale nie identyczne, decyzja, czym pacjent ma być leczony, powinna być podjęta po zasięgnięciu opinii lekarza o odpowiednich kwalifikacjach”.

Tymczasem polskie prawo traktuje formy odtwórcze leków biopodobnych identycznie jak generyki, tzn. jest możliwa automatyczna substytucja. Z takim stanem rzeczy nie zgadzają się eksperci. W tabeli 1 prezentowane są istotne z tego punktu widzenia fragmenty konsensusów ustalonych przez ekspertów z zakresu nefrologii (2007), hematologii (2009) i onkologii (2010). Oba ostatnie konsensusy są bardzo zbliżone, stąd potraktowano je łącznie.

Jeszcze w ubiegłym roku zgodnie z prawem jedynie we Francji i Hiszpanii leki biotechnologiczne nie mogły być zamieniane, na Słowacji natomiast wprowadzono listę leków, których substytucja automatyczna jest zakazana (lista ta obejmuje wszystkie zarejestrowane leki biotechnologiczne). Obecnie lista ta rozszerzyła się już do kilkunastu krajów. Prawdopodobnie najlepszym wyjściem byłoby wprowadzenie innych nazw międzynarodowych dla nowo rejestrowanych leków biopodobnych. Takie stanowisko prezentowała jeszcze w 2007 roku Światowa Organizacja Zdrowia, ale do tej pory nie przekuło się to na konkretne decyzje.

Warto wspomnieć jeszcze o innym niebezpieczeństwie związanym ze stosowaniem leków biopodobnych. W Polsce niedawno zarejestrowany został biopodobny filgrastym (lek stymulujący wzrost kolonii granulocytów) we wszystkich wskazaniach, dla których badania kliniczne ma jedynie oryginalny Neupogen. Do zarejestrowania leku odtwórczego wystarczyło przedstawienie badań klinicznych dotyczących tylko jednego wskazania, pozostałe zarejestrowano na zasadzie ekstrapolacji, czyli zaaprobowania leku we wskazaniu, w którym nie został on jeszcze przebadany (patrz tabela 2).

W oparciu o aktualne zalecenia EMEA, biopodobne G-CSF będą wymagały jedynie oceny w porównawczym badaniu klinicznym typu head to head w pojedynczym wskazaniu. Wykazanie porównywalności leków w takim badaniu, potencjalnie pozwoli na ekstrapolacje do całego zakresu wskazań, w którym zaaprobowany jest lek referencyjny (pod warunkiem, że mechanizm działania leków jest taki sam i ekstrapolacja taka jest odpowiednio uzasadniona).

W Unii Europejskiej do początku 2008 roku zarejestrowano dwa ludzkie rekombinowane czynniki wzrostu kolonii granulocytów (2006) oraz pięć ludzkich rekombinowanych erytropoetyn. W kolejce na rejestracje oczekuje cały szereg innych preparatów. Problem więc będzie narastał. Zatem najwyższy czas na stosowne regulacje prawne, najlepiej zgodne z opiniami autorytetów medycznych.

#Tabela 1. Najistotniejsze punkty konsensusu dot. automatycznej substytucji ustalone przez ekspertów z zakresu nefrologii (kolumna I), hematologii i onkologii (kolumna II)
Leczenie niedokrwistości nerkopochodnej (25.09.2007)
* leki biopodobne: nieustalone dotąd bezpieczeństwo wieloletniej terapii
* niewskazane automatyczne zamienianie poszczególnych czynników stymulujących erytropoezę i leków biopodobnych
* proces zamiany powinien być dokonywany w sposób świadomy z udziałem lekarza i pacjenta

Stosowanie czynników pobudzających granulopoezę (16.01.2009) i (17.04.2010)

• leki te nie są identyczne, a ich skuteczność (zwłaszcza zależność efektu od dawki) nie jest dokładnie określona
• niewskazane jest automatyczne zastępowanie jednych preparatów przez inne
• z punktu widzenia nadzoru nad bezpieczeństwem leku istotne jest, aby poszczególny chory był leczony jednym rodzajem preparatu tak, aby zarówno korzystne, jak i niekorzystne skutki można było jednoznacznie powiązać z rodzajem stosowanego preparatu
• decyzja o zastosowaniu określonego preparatu powinna być podejmowana przez lekarza, a pacjent musi być jej świadomy

#Tabela 2. Zestawienie wskazań zaaprobowanych na podstawie badań klinicznych (+) oraz zaaprobowanych na zasadzie ekstrapolacji (-) wobec braku stosownych badań klinicznych