Leki biologiczne: możliwości i zagrożenia

Leki biologiczne stworzyły możliwość spersonalizowanej terapii chorób uznawanych wcześniej za nieuleczalne. Wygasanie ochrony patentowej na wiele oryginalnych bioleków powoduje pojawianie się preparatów biopodobnych. Muszą być tylko ściśle przestrzegane zasady ich rejestracji, oznaczania i monitorowania działań niepożądanych.

Stosowane obecnie leki można podzielić na dwie główne klasy. Pierwsza to tradycyjne leki wytwarzane drogą syntezy chemicznej lub pozyskiwane ze źródeł naturalnych (w postaci natywnej albo zmodyfikowanej). Druga to tzw. biofarmaceutyki, czyli leki wytwarzane przy wykorzystaniu żywych komórek.

Terapia skrojona na miarę
Technologie syntezy chemicznej wykazują ograniczenia, gdyż tą metodą nie można uzyskać bardziej złożonych cząsteczek, takich jak duże peptydy czy białka. Dzięki biotechnologii leki biologiczne można wytwarzać poza organizmem ludzkim. Są obecnie stosowane niemal we wszystkich dziedzinach medycyny klinicznej, a ich udział w farmakoterapii dynamicznie się zwiększa. Zastosowanie metod biotechnologicznych, opartych na rekombinacjach genetycznych i wykorzystaniu organizmów żywych, pozwala na wytworzenie leków o bardzo złożonej strukturze. Najczęściej są to białka i polipeptydy, ale mogą to być też kwasy nukleinowe.

Obecnie leki są wytwarzane głównie poprzez wprowadzenie kodujących je ludzkich genów do żywych komórek. Do tego celu najczęściej wykorzystywane są bakterie, wirusy, komórki zwierzęce (w tym ludzkie) lub komórki drożdży. Biotechnologia stanowi źródło powszechnie stosowanych leków (np. rekombinowana insulina, heparyny drobnocząsteczkowe), ale też wielu innych, które mają specjalistyczne zastosowanie, jak ludzki hormon wzrostu, czynniki krzepnięcia czy wzrostu (np. rekombinowana ludzka erytropoetyna czy czynniki pobudzające wzrost kolonii granulocytów i makrofagów).

Najnowsza generacja biofarmaceutyków to nukleotydy przeciwsensowne, które działają poprzez interakcje z procesami komunikacji prowadzącymi do wytwarzania przez komórki niepożądanych białek. Do tej ostatniej kategorii należą leki stosowane w niektórych powikłaniach AIDS, jak np. zapalenia siatkówki. Możliwość dowolnego projektowania leków dla potrzeb terapii danej choroby czy nawet pojedynczego chorego o określonym profilu genetycznym stwarza w medycynie zupełnie nowe perspektywy, dając szansę na „skrojoną” do potrzeb chorego terapię. Dlatego obecnie leki te stanowią podstawę nowoczesnej medycyny personalizowanej (ang. PHC – Personalized Healthcare), opartej na indywidualizacji farmakoterapii. Takich możliwości nie zapewniają tradycyjne leki chemiczne, które są zwykle podawane nieco „na ślepo”, a ich skuteczność sprawdzana jest metodą prób i błędów.

Definicja leku biologicznego
Leki biologiczne znane były już od starożytności, kiedy to podejmowano pierwsze próby przetaczania różnych płynów ustrojowych, a zwłaszcza krwi. Lekami biologicznymi „nowszej” generacji są szczepienia profilaktyczne, stosowane od 1798 roku (pierwsza szczepionka na ospę prawdziwą).

Pierwsza urzędowa definicja leków biologicznych pochodzi z 1902 roku, kiedy to Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) określiła tą nazwą używane w celach leczniczych wirusy, surowice i ich pochodne, toksyny i antytoksyny, szczepionki, krew i składniki krwi. Dzisiaj zdefiniowane w taki sposób preparaty są uważane za „tradycyjne” bioleki, natomiast pojęciem leków biologicznych określa się wyłącznie leki uzyskane drogą biotechnologii, wyłączając te pozyskiwane ze źródeł naturalnych.

Ważne różnice
Pomiędzy farmaceutykami wytwarzanymi metodami biotechnologicznymi (biolekami) a konwencjonalnymi lekami chemicznymi występują zasadnicze różnice dotyczące zarówno struktury cząsteczki leku, jak i mechanizmów jego działania. Struktura cząsteczek bioleków jest nieporównywalnie bardziej złożona, a masa cząsteczkowa średnio o 2-3 rzędy wielkości większa. Rekombinowane białka, podobnie jak te występujące naturalnie w organizmach żywych, mają także niepowtarzalną przestrzenną strukturę trzeciorzędową oraz czwartorzędową (określającą swoiste interakcje z innymi białkami i receptorami). Ponadto, o ile tradycyjne leki chemiczne wpływają na ogół na jeden lub kilka procesów (enzymatycznych), o tyle biofarmaceutyki oddziałują na ekspresję wielu różnych genów. Wskutek tego mechanizm działania leków biologicznych jest trudny lub wręcz niemożliwy do opisania, w przeciwieństwie do leków chemicznych, których zarówno strukturę, jak i sposób działania można określić mniej lub bardziej złożonymi wzorami i równaniami chemicznymi.

Lek biologiczny w postaci dostępnej w lecznictwie jest najczęściej mieszaniną nie jednej, ale wielu izoform różniących się właściwościami farmakokinetycznymi (zwłaszcza czasem działania). Leki biologiczne muszą też być najczęściej podawane pozajelitowo, co powoduje, że ich postaci handlowe są wrażliwe na warunki fizyczne, a zwłaszcza na podgrzewanie i zamrażanie oraz ekspozycję na światło słoneczne. Naruszenie zasad ich przechowywania może więc łatwo doprowadzić do wystąpienia powikłań u otrzymujących je pacjentów.

Wypieranie leków tradycyjnych
Do wytwarzania bioleków producent używa linii identycznych komórek, stanowiących klon jednej komórki, w której dokonano pierwotnie genetycznej modyfikacji. Każda linia komórkowa ma więc unikatowe właściwości, a jej produkt jest niepowtarzalny. Pomimo złożonych technologii oczyszczania, jakimi dysponują obecnie producenci leków biologicznych, komórki, które wytwarzają lek, będące materiałem obcym (a najczęściej nawet obcogatunkowym), pozostawiają w końcowym produkcie śladowe zanieczyszczenia mogące powodować powstawanie odpowiedzi układu odpornościowego ustroju.

Obserwuje się proces wypierania leków tradycyjnych przez biologiczne, co można tłumaczyć przydatnością do celowanej (spersonalizowanej) terapii. Najlepiej widać to w onkologii, ale dotyczy to też np. leczenia wrodzonych – niekiedy bardzo rzadkich – niedoborów enzymatycznych.

Monitorowanie działań niepożądanych
Leki biologiczne uważane są za bardzo bezpieczne. Nie znalazło to jednak odzwierciedlenia w wynikach najnowszych analiz działań niepożądanych. Wykazano, że ryzyko wystąpienia różnych niespodziewanych działań niepożądanych wynosi średnio 30 proc. w czasie 10 lat od wprowadzenia leku biologicznego (Giezen T.J. et al. JAMA 2008; 22: 1887-1896).

Najważniejszą cechą warunkującą bezpieczeństwo produktu biologicznego jest jego potencjalna immunogenność, gdyż każde podawane białko może indukować reakcje odpornościowe. Reakcje immunologiczne mają różny charakter. Może np. dojść do powstania przeciwciał neutralizujących podany lek, a w późniejszej fazie także własne białko. Na przykład aplazja czystoczerwonokrwinkowa po podaniu rekombinowanej epoetyny, w której przeciwciała neutralizują nie tylko lek, ale i endogenny hormon, doprowadzając do ciężkiej niedokrwistości z całkowitą opornością na erytropoetynę. Niestety nie mamy metod pozwalających na przewidywanie wystąpienia reakcji immunologicznych w przypadku leku biologicznego, tym bardziej że mogą one wystąpić dopiero po wielu latach podawania. Podobnie metody wykrywania reakcji immunologicznych są niedoskonałe, czasochłonne i kosztowne. Wydaje się więc możliwe, że do tej pory nie poznaliśmy jeszcze szeregu niepożądanych działań leków biologicznych. Umożliwić to może jedynie wieloletnia rejestracja działań niepożądanych prowadzona już po rozpoczęciu stosowania leku, w postaci programu farmakoczujności (ang. pharmacovigilance). Warto podkreślić, że opracowanie i wdrożenie programu monitorowania działań niepożądanych leków biopodobnych jest podstawowym warunkiem ich rejestracji w Europie.

Leki biopodobne
Począwszy od 2000 roku widać stopniowe wygasanie ochrony patentowej dla większości leków biotechnologicznych pierwszej generacji, wprowadzonych w latach 80. i 90. XX wieku. Konsekwencją jest pojawienie się preparatów mających zastąpić leki innowacyjne. W przypadku produktów biotechnologicznych preparaty te nazwano lekami biopodobnymi (ang. biosimilars). Nazwa ta jest oficjalnie stosowana w Unii Europejskiej. Natomiast w USA leki te określa się follow-on-biologics, czyli „leki biologiczne naśladowcze”.

Leki biopodobne nie mogą być z założenia określane jako „generyki” czy „biogeneryki”, gdyż nie są dokładnymi kopiami leków oryginalnych. Proces ich wytwarzania prowadzi jedynie do uzyskania produktu podobnego, co wynika z opisanych unikatowych cech procesu biotechnologicznego i jego niepowtarzalności.

Historia dotychczasowych rejestracji produktów biopodobnych jest bardzo krótka. Sięga 2006 roku, kiedy to Europejska Agencja ds. Rejestracji Produktów Medycznych (EMEA) wydała pozytywną opinię dla dwóch preparatów ludzkiego rekombinowanego hormonu wzrostu, a jednej rejestracji odmówiła (rekombinowany interferon). W 2007 roku dokonano w Unii Europejskiej kolejnych rejestracji biopodobnych preparatów epoetyny alfa. W 2008 roku zarejestrowano też leki biopodobne do filigrastimu (czynnika wzrostu kolonii granulocytów). W trakcie badań klinicznych są kolejne produkty. Należy się spodziewać, że nowych rejestracji będzie stopniowo przybywać.

Regulacje prawne
Dopuszczanie produktów biopodobnych do leczenia jest regulowane w szczególny sposób. Zalecenia dotyczące rejestracji zostały pierwotnie ujęte w dyrektywie Parlamentu Europejskiego wydanej w 2004 roku (European Directive 2004/27/EC). W ślad za wspomnianą dyrektywą EMEA wydała w 2005 roku zbiór zaleceń zmierzających do prawnego uregulowania tego problemu. Prawdopodobnie będą one jednak ulegać dalszym zmianom. Zalecenia EMEA obejmują część ogólną, która dotyczy wszystkich leków biopodobnych, oraz szczegółową stanowiącą zbiór aneksów dotyczących poszczególnych rodzajów preparatów. Zalecenia kładą nacisk na złożoność produktów biotechnologicznych, prawdopodobne konsekwencje kliniczne nawet niewielkich zmian w ich procesie wytwarzania, wymagania co do jakości produktu oraz jego skuteczności i bezpieczeństwa. Zalecenia zawierają jednoznaczne stwierdzenie, że leki biotechnologiczne nie mogą być w prosty sposób kopiowane, jak dzieje się to z lekami chemicznymi. Istnieje konieczność wskazania przez wytwórcę preparatu biopodobnego jednego produktu referencyjnego, przeprowadzenie odpowiednich badań klinicznych i dostarczenie odpowiednich danych przedklinicznych. Ma to dowieść biofizycznego podobieństwa obu preparatów. Konieczne jest także przeprowadzenie badania skuteczności leku w odpowiednim wskazaniu lub wskazaniach rejestracyjnych. Szczególnego podkreślenia wymaga zalecenie, że w przypadku każdego rejestrowanego leku biopodobnego konieczne będzie przedstawienie długofalowego planu monitorowania działań niepożądanych leku, w tym oceny jego immunogenności i potencjalnego braku skuteczności (tzw. program farmakoczujności).

Zalecenia EMEA nie rozwiązują wszystkich problemów związanych z rejestracją leków biopodobnych, tym bardziej że muszą one zostać dopiero uzupełnione o odpowiednie rozwiązania prawne na szczeblu poszczególnych państw członkowskich Unii Europejskiej. Do tej pory jedynie parlament Francji wprowadził rozwiązania ustawowe tego problemu, a inne kraje (w tym Polska) dopiero je przygotowują. W Polsce w tzw. dużej noweli Prawa farmaceutycznego (weszła w życie w maju 2007 roku) dokonano implementacji dyrektywy 2001/83/WE dotyczącej dopuszczania do obrotu leków biopodobnych (art. 15, ust 5). Sytuację prawną tej grupy leków komplikuje natomiast to, że w tej ustawie nie została wyróżniona klasa leków biologicznych.

Nazewnictwo i automatyczna substytucja
Nazwa międzynarodowa leku (INN) powinna zapewnić jednoznaczne rozróżnienie jednego produktu biologicznego od drugiego. WHO przyjęła w ubiegłym roku zasadę, że nowo rejestrowane leki biopodobne powinny mieć inną nazwę międzynarodową (np. epoetyna zeta dla produktu biopodobnego zamiast epoetyna alfa dla produktu referencyjnego).
Kolejny problem to możliwość dokonania zamiany jednego leku na drugi w aptece, bez wiedzy lekarza przepisującego preparat (tzw. automatyczna substytucja). Zgodnie z obecnymi regulacjami prawnymi, zamiany przepisanego leku można dokonać na dwa sposoby. Pierwszy: farmaceuta wydaje pacjentowi inny preparat o tej samej nazwie międzynarodowej (INN). Drugi: lekarz przepisuje lek nie według nazwy handlowej, ale międzynarodowej. W tym drugim przypadku wybór konkretnego preparatu należy jedynie do farmaceuty, który dobiera go, kierując się wiedzą, dostępnością, ceną i własnym doświadczeniem. W obu przypadkach wybór leku dokonuje się bez wiedzy lekarza opiekującego się chorym.

W zdecydowanej większości krajów europejskich taka zamiana jest możliwa pod warunkiem, że leki mają te same nazwy międzynarodowe. W praktyce wielu lekarzy nie widzi w tym zagrożenia dla chorego. Sytuacja ta dotyczy jednak wyłącznie leków chemicznych, i to z wyłączeniem niektórych preparatów o tzw. wąskim oknie terapeutycznym (np. teofilina o przedłużonym działaniu, antagoniści wapnia czy leki przeciwdrgawkowe). Leki te nie mogą być zamieniane, co jest wyraźnie zaznaczone w ulotkach.

W przypadku leków biotechnologicznych i preparatów biopodobnych, automatyczna zamiana nie może być dozwolona, bo wykazują one różnice w zakresie struktury i działania. Prawo francuskie zakazuje już zamiany takich leków na poziomie aptek i zapewne będzie to ujęte również w przepisach przygotowywanych w innych krajach. Automatyczna substytucja leku biopodobnego w miejsce preparatu oryginalnego uniemożliwia śledzenie potencjalnych działań niepożądanych, zwłaszcza tych, które mogą wystąpić po długim czasie stosowania. Niestety w krajach, w których brakuje prawnych regulacji dotyczących problemu substytucji leków biotechnologicznych i preparatów biopodobnych, można tylko wierzyć w wiedzę i doświadczenie lekarzy oraz farmaceutów.

Piśmiennictwo u autora.

#Rynek biofarmaceutyków rośnie

W krajach Europy Zachodniej i w USA wprowadzono już ponad 150 biofarmaceutyków. Większość z nich jest wykorzystywana w terapiach komórkowych i tkankowych. Według amerykańskiego stowarzyszenia Phrma (www.phrma.org), monitorującego rynek innowacyjnych leków w USA, pod koniec 2008 roku w trakcie badań klinicznych i rejestracji było ponad 633 nowych biofarmaceutyków, przeznaczone głównie do zastosowań w onkologii (254 preparaty), chorobach zakaźnych (162 preparaty), autoimmunologicznych (59 preparatów), AIDS (34 preparaty),
schorzeniach układu nerwowego i oddechowego (8 preparatów).
W Unii Europejskiej rejestracją nowych produktów leczniczych zajmuje się Europejska Agencja ds. Rejestracji Leków (EMEA), która regularnie informuje o rejestracjach nowych leków, produktów biotechnologicznych (dane są dostępne na stronie internetowej www.emea.europa.eu).