Homocysteina a ryzyko miażdżycy

Przez wiele lat uważano, że jedynym powodem zmian miażdżycowych jest nadmierne stężenie cholesterolu całkowitego we krwi. Lista znanych czynników zwiększających ryzyko zawału wydłużyła się ostatnio o homocysteinę. Czynnik ten w większości przypadków można wyeliminować.

Homocysteina (Hcy), zawierający siarkę aminokwas, nie wchodzi w skład naturalnie występujących białek. Powstaje ona wyłącznie z egzogennego aminokwasu metioniny na szlaku przemian metionina – cysteina jako produkt jej biologicznej demetylacji. Jest to jedyna droga powstawania homocysteiny.

Całkowite stężenie Hcy zależy od ilości spożytej z białkami pokarmowymi metioniny oraz od jej przemian. Bowiem Hcy może być dalej metabolizowana na drodze transsulfuracji do cysteiny lub podlegać remetylacji do metioniny. Przemiana do cysteiny wymaga obecności witaminy B6 jako kofaktora, natomiast do remetylacji niezbędna jest witamina B12 i kwas foliowy. Hcy jest eliminowana głównie na drodze katabolizmu nerkowego. Tylko ok. 1 proc. całkowitej ilości Hcy na drodze filtracji nerkowej przechodzi do moczu. Pozostała część jest ponownie wchłaniana i metabolizowana. Nerki przede wszystkim metabolizują, a nie wydzielają Hcy.

Zmiany poziomu homocysteiny
U dzieci obojga płci przed dojrzewaniem stężenie Hcy jest niskie. W okresie dojrzewania stężenie znacznie szybciej wzrasta u chłopców niż u dziewczynek. W czasie ciąży stężenie Hcy spada nawet o połowę, jednak po porodzie szybko wraca do poprzedniej wartości. Ma to niesłychanie duże znaczenie, ponieważ nadmiar tego aminokwasu upośledza unaczynienie łożyska, co obniża wagę noworodka, a nawet może doprowadzić do utraty ciąży. Po okresie klimakterium stężenia Hcy u mężczyzn i kobiet są podobne, co świadczy o wpływie hormonów płciowych na stężenie Hcy.

Aterogenne działanie Hcy
Jeśli procesy przemiany homocysteiny do cysteiny lub powrotu do metioniny zostaną upośledzone, nadmiar Hcy wykazuje wielokierunkowe działanie aterogenne. Polega ono na zwiększeniu oksydacji lipoprotein LDL, uszkodzeniu komórek śródbłonka naczyń, proliferacji komórek mięśni gładkich i zaburzeniach w krzepnięciu krwi. Przyczyną wpływu Hcy na rozwój miażdżycy jest zdolność tego aminokwasu do autooksydacji, prowadzącej do powstania wolnych rodników i nadtlenku wodoru bezpośrednio uszkadzających komórki śródbłonka. W uszkodzonych miejscach śródbłonka dochodzi do adhezji i agregacji krwinek płytkowych, z których uwalnia się czynnik wzrostowy pochodzenia płytkowego (PDFG). Jego chemotaktyczne właściwości pobudzają migrację i proliferację komórek mięśni gładkich. Autooksydacja Hcy powoduje także utlenianie lipoprotein LDL. Oksydacyjnie zmodyfikowane LDL (ox-LDL) zostają wychwytywane przez makrofagi, w następstwie czego powstają komórki piankowate. W procesie oddziaływania makrofagów z ox-LDL generowane są reaktywne rodniki tlenowe, które nadal utleniają lipoproteiny LDL i stymulują proliferację komórek mięśni gładkich.

Następstwa nadmiaru Hcy
Zwiększone stężenie homocysteiny we krwi powoduje – wskutek zwiększenia się ilości wolnych rodników tlenowych – zahamowanie syntezy tlenku azotu, jednego z czynników rozszerzających naczynia. Hcy zmniejsza przeciwzakrzepowe właściwości śródbłonka przez zwiększenie aktywności czynników VII i V oraz obniżenie aktywności białka C i antytrombiny III. Ułatwia to powstawanie zakrzepów.

Przypuszczalnie homocysteina bierze również bezpośredni udział w patogenezie chorób zwyrodnieniowych mózgu poprzez wydzielanie peptydów beta-amyloidowych oraz syntezę białek mieliny i neuroprzekaźników.

Hiperhomocysteinemia
Hiperhomocysteinemia (podobnie jak hipercholesterolemia) uznawana jest za niezależny czynnik miażdżycy, prowadzący do rozwoju choroby wieńcowej, udaru mózgu i chorób naczyń obwodowych. Co więcej, istnieje wiele doniesień, iż w chorobie Alzheimera i innych zespołach otępiennych zaburzenia gospodarki lipidowej nie są tak istotnym czynnikiem ryzyka miażdżycy tętnic wewnątrzmózgowych, jak w przypadku zmian miażdżycowych w chorobie niedokrwiennej serca.

Wykazano, że w większości przypadków ciężkiej miażdżycy tętnic wewnątrzmózgowych choroba rozwija się bez wcześniejszej hipercholesterolemii, cukrzycy czy nadciśnienia tętniczego. Wykazano też, że modyfikowalnym czynnikiem otępienia jest hiperhomocysteinemia. W związku z tym suplementacja witaminami B6, B12 i kwasem foliowym obniżającymi poziom homocysteiny we krwi może służyć leczeniu chorych z otępieniem. Nawet umiarkowany wzrost Hcy połączony z innymi czynnikami ryzyka, takimi jak: nadciśnienie tętnicze, palenie papierosów lub zaburzenia gospodarki lipidowej wywołuje chorobę wieńcową.

Bardzo wysokie stężenia Hcy spotyka się we wrodzonych defektach enzymów biorących udział w metabolizmie tego aminokwasu, a także w przypadku niedoboru witamin (B6, B12 i kwasu foliowego) będących kofaktorami tych przemian.

Poziom Hcy a styl życia
Stężenie Hcy zależy od diety i stylu życia. U zaawansowanych palaczy obserwuje się wysoki poziom tego aminokwasu. Mechanizm tego wzrostu jest wieloraki. U osób palących wykazano wzmożony katabolizm kwasu
foliowego. Ponadto możliwa jest interakcja między azotowymi składnikami dymu i syntazą metioniny (MS).

Umiarkowane picie alkoholu powoduje obniżenie stężenia Hcy, natomiast przewlekła wysoka konsumpcja napojów alkoholowych powoduje jego wzrost. Wiąże się on z zaburzeniami wchłaniania witamin, co prowadzi do podwyższenia poziomu Hcy.

Wzrost jej stężenia obserwowany jest również u jaroszy (niedobór witaminy B12). Mimo, że ponad połowa mieszkańców Indii to wegetarianie, epidemia chorób naczyń wieńcowych spodziewana jest tam po 2020 r. Przeprowadzone badania sugerują, że główną przyczyną będzie podwyższony poziom Lp(a) i Hcy oraz związany z tym spadek poziomu HDL.

Bezpieczne stężenia Hcy
Nie ma „złotego standardu” do określenia konkretnych wartości referencyjnych homocysteiny. Zależą one od stosowanej metody. W przypadku metody FPIA (ABBOTT) u dorosłych górna granica normy wynosi 16 µmol/l dla mężczyzn i 20 µmol/l dla kobiet. Stężenia powyżej 100 µmol/l określane są mianem ciężkiej hiperhomocysteinemii. U pacjentów z podejrzeniem hiperhomocysteinemii stężenie tego aminokwasu powinno być oznaczane w surowicy krwi na czczo i dodatkowo po 4-6 godzinach po obciążeniu metioniną. Pozwala to na wykrycie utajonych postaci schorzenia.

Mimo iż hiperhomocysteinemia stanowi poważne zagrożenie zdrowia, w większości przypadków uzupełnienie niedoboru kwasu foliowego powoduje normalizację stężenia Hcy. Jarosze powinni pamiętać o witaminie B12. Co ciekawe, w wielu krajach są plany wzbogacania mąki w kwas foliowy, podobnie jak swego czasu korzystaliśmy z jodowanej soli kuchennej.

tekst:
dr n. farm. Wiesław Tadeusiak
Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii CMKP w Warszawie
mgr Magdalena Rozalska
Laboratorium Diagnostyki Klinicznej, SPSK im. prof. W. Orłowskiego CMKP w Warszawie