Farmakoterapia choroby zwyrodnieniowej stawów

Choroba zwyrodnieniowa stawów (ChZS) jest czwartą najczęstszą chorobą kobiet i ósmą mężczyzn. Według danych opublikowanych w 2005 roku, cierpi na nią 9,6 proc. mężczyzn i 18 proc. kobiet w wieku powyżej 60 lat.

W ChZS pierwotnie dochodzi do uszkodzenia chrząstki, ale proces chorobowy obejmuje wszystkie struktury stawu. Często obecny jest miejscowy odczyn zapalny. Dominującym objawem ChZS jest ból, którego intensywność często nie koreluje z obrazem radiologicznym.

Zasady postępowania w ChZS
Kompleksowe i zindywidualizowane leczenie rozpoczynamy zawsze od metod niefarmakologicznych – edukacja, odpowiednie ćwiczenia, odciążenie stawu, fizykoterapia – a dopiero w przypadku ich niewystarczającego efektu, wdrażamy leczenie farmakologiczne i chirurgiczne. Zgodnie z przyjętymi rekomendacjami, terapię należy rozpocząć od leczenia miejscowego, a nie ogólnoustrojowego, zwłaszcza w przypadku bólu o małym lub umiarkowanym natężeniu i zajęcia tylko kilku stawów.
W leczeniu miejscowym stosujemy kapsaicynę i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) w postaci żeli i maści. Stosowane zewnętrznie, są skuteczne i bezpieczne. Przy ich niewystarczającym działaniu przeciwbólowym, należy zastosować proste analgetyki, np. paracetamol, lub ogólnie NLPZ, a następnie – zgodnie z wytycznymi WHO (drabina analgetyczna) – dołączyć początkowo słabe, a następnie silne opioidy typu morfiny.

Leki stosowane miejscowo
Do leków do stosowania miejscowego należy kapsaicyna, która hamuje działanie i ogranicza zasoby substancji P-neurotransmitera, dzięki któremu bodźce bólowe przewodzone są do OUN. W bólu w ChZS o małym natężeniu jest dosyć skuteczna, pod warunkiem częstego, tzn. co najmniej kilkukrotnego stosowania w ciągu dnia. Podrażnia jednak skórę.

Zgodnie z rekomendacjami FDA i EMEA, w bólu o niewielkim natężeniu w ChZS stosujemy też NLPZ w postaci żeli i maści. Dzięki nowym technologiom (liposomy), postacie przezskórne mają szansę dorównać doustnym lub doodbytniczym formułom leków. Jak dotychczas, jedynie w przypadku diklofenaku i ketoprofenu medycyna oparta na faktach wykazała równoważność formy przezskórnej z postacią doustną leków stosowanych w ChZS. Działanie 1,5 proc. dwumetylosulfotlenku diklofenaku zostało potwierdzone w 3 randomizowanych kontrolowanych badaniach, w których wykazano, że jest on równie skuteczny jak postać doustna diklofenaku, ale znacznie bezpieczniejszy. Podobne wyniki uzyskano w przypadku ketoprofenu w postaciach do użytku zewnętrznego.
Przezskórne postacie NLPZ są pozbawione niekorzystnego działania na przewód pokarmowy i układ krążenia czy nerki (jednak diklofenak w postaci żelu może powodować wzrost transaminaz – ostrzeżenie FDA opublikowane 7.12.2009) Trzeba pamiętać, że skórne powikłania dermatologiczne po zastosowaniu przezskórnym NLPZ mogą być uciążliwe. Ostatnie doniesienia o reakcjach skórnych – nadwrażliwości na światło po zastosowaniu miejscowym ketoprofenu – mogą ograniczyć tę względnie bezpieczną metodę stosowania NLPZ.

Paracetamol (acetaminofen)
Paracetamol jest rekomendowany jako lek pierwszej linii w leczeniu niewielkiego i umiarkowanego bólu w ChZS. W dawkach terapeutycznych, w odróżnieniu od NLPZ, nie wykazuje działania przeciwzapalnego. Kontrolowane badania i metaanalizy wskazują, że w dawce 4 g na dobę jest skuteczny u około 20-30 proc. chorych na ChZS biodrowego lub kolanowego. Jest jednak mniej skuteczny od NLPZ w leczeniu bólu umiarkowanego i silnego.

Paracetamol, jako lek bezpieczniejszy od NLPZ, zalecany jest też osobom starszym, obarczonym ryzykiem rozwoju powikłań po NLPZ. Jest nieodzowny w terapii skojarzonej z NLPZ, tramadolem, opioidami, przy niewystarczającej kontroli bólu tymi lekami. Zalecane dawki paracetamolu, sięgające 4 g na dobę, dotyczą jedynie osób młodszych, zdrowych i nienadużywających alkoholu. Osoby starsze nie powinny przekraczać dawki 2,5-3 g na dobę. Są dane mówiące o tym, że już zastosowanie dawki powyżej 1,4 g na dobę powoduje 2,5 raza większe ryzyko wystąpienia niewydolności nerek. Przy długotrwałej terapii paracetamolem w skojarzeniu z kofeiną lub kodeiną, rośnie ryzyko wystąpienia nefropatii analgetycznej.
W dawce powyżej 2 g na dobę o 3,6 raza wzrasta też ryzyko wystąpienia powikłań ze strony przewodu pokarmowego.

NLPZ
W przypadku niedostatecznej skuteczności paracetamolu oraz w bólu o natężeniu umiarkowanym do silnego, jako leki pierwszej linii rekomendowane są NLPZ. Należy je podawać w najmniejszej skutecznej dawce, i możliwie jak najkrócej. NLPZ są bardzo skuteczne, jednak obarczone istotnymi działaniami niepożądanymi, przede wszystkim ze strony przewodu pokarmowego i nerek, znacząco ograniczającymi ich stosowanie u ludzi starszych i ze współistniejącymi chorobami.
Wysoce wybiórcze COX-2 inhibitory, podobnie jak tradycyjne NLPZ, mogą również zaburzać gospodarkę wodno-elektrolitową i wywoływać wzrost ciśnienia tętniczego. Choroba zwyrodnieniowa i nadciśnienie tętnicze współistnieją u co najmniej 40 proc. osób powyżej 65. roku życia. Dostępne dane wskazują, że zarówno wysoce selektywne COX-2, jak i tradycyjne NLPZ nie powinny być podawane osobom o podwyższonym ryzyku chorób układu krążenia.

Obowiązuje zasada, że stosowanie koksybów jest przeciwwskazane u chorych ze zwiększonym ryzykiem sercowo-
-naczyniowym, a niewybiórcze NLPZ należy u tych chorych stosować ostrożnie. Natomiast chorym obciążonym zwiększonym ryzykiem powikłań żołądkowo-jelitowych, należy zalecać niewybiórcze NLPZ w skojarzeniu z inhibitorami pompy protonowej (IPP) lub mizoprostolem, albo włączać terapię wybiórczymi inhibitorami COX-2. Ponadto, koksyby w porównaniu z tradycyjnymi NLPZ wywołują istotnie mniej powikłań z strony jelita cienkiego i grubego. Nierozwiązany pozostaje też problem działania NLPZ na chrząstkę. Badanie prospektywne Rotterdam Study wskazuje, że popularny diklofenak przyspiesza progresję (obserwacja przez sześć i pół roku) zmian radiologicznych w stawie kolanowym i biodrowym.

Tramadol
Jest nienarkotycznym lekiem przeciw­bólowym, agonistycznie działającym na receptory opiodowe, oraz hamującym ponowny wychwyt serotoniny i noradrenaliny. Skutecznie uśmierza średnio nasilony ból zarówno receptorowy, jak i neuropatyczny. Łączy się go często z NLPZ i paracetamolem. Maksymalna dawka to 400 mg na dobę. W zasadzie nie powoduje uzależnienia fizycznego, czyli nie trzeba obawiać się zespołu z odstawienia. Obniżając jednak próg drgawkowy – szczególnie gdy jest podawany w dużych dawkach osobom podatnym na drgawki lub w skojarzeniu z trójcyklicznymi lekami przeciwdepresyjnymi – może wywołać napad padaczkowy. Tramadol nie powinien być podawany z lekami przeciwdepresyjnymi selektywnie blokującymi wychwyt zwrotny serotoniny, grozi to bowiem zespołem serotoninowym (pobudzenie, ataksje, obfite pocenie, drżenie, biegunka, gorączka) i z inhibitorami MAO.
Leki metabolizowane przez enzym CYP2D6 (ß‑adre­nolityki, amitryptylina, kodeina, morfina) osłabiają przemianę leku do aktywnego metabolitu, pogarszając analgezję. Terapię tramadolem należy zaczynać od małych dawek, szczególnie w przypadku osób starszych, z niewydolnością nerek. W ChZS podawany jest jako lek interwencyjny przy braku zadawalającego efektu przeciwbólowego NLPZ i/lub paracetamolu.

Opioidy
Powinny być stosowane w ChZS dopiero wtedy, gdy zawiodły inne metody lecznicze lub w przypadku istotnych przeciwwskazań do terapii znajdującej się na niższym szczeblu drabiny analgetycznej. Do tzw. słabszych opioidów (II stopień drabiny analgetycznej) należy kodeina (metylowa pochodna morfiny) i jej syntetyczna pochodna – dihydrokodeina. 10 proc. kodeiny, po zmetabolizowaniu w wątrobie, ulega przemianie w morfinę. Zwykle podaje się lek z paracetamolem, szczególnie jako leczenie interwencyjne w bólu związanym z ChZS. Do najczęściej notowanych działań niepożądanych należą zaparcia. W przypadku leków zawierających zarówno kodeinę, jak i paracetamol, należy bacznie zwracać uwagę, aby nie przekroczyć terapeutycznej dawki paracetamolu.

Dihydrokodeina jest silniejsza, i charakteryzuje się lepszym profilem bezpieczeństwa (wywołuje mniej zaparć). Dostępna jest też w postaci wolno uwalniającej i można ją stosować co 12 godzin. Chętnie stosowany jest też oksykodon, szczególnie w postaci wolno uwalniającej się, w połączeniu z paracetamolem lub NLPZ.

Opioidy silnie działające, należące do III szczebla drabiny analgetycznej, należy podawać według zegara, czyli o stałych porach, co zapewnia utrzymanie stałego stężenia leku. Preparaty o długim okresie działania są najskuteczniejsze w leczeniu nienowotworowego bólu przewlekłego, zaś te krótko działające mogą służyć do przerwania bólu przebijającego. Warunki takie spełniają opioidy w formie przezskórnej, dostępne także w Polsce (Fentanyl D-Trans o nazwie handlowej Durogesic D-Trans, oraz Buprenorfina – plaster matrycowy o nazwie handlowej Transtec). Przy ich zastosowaniu uzyskuje się stałe stężenie leku, co pozwala uniknąć niekorzystnych skutków, takich jak zaburzenia poznawcze.

Leki z grupy SYSADOA
SYSADOA (symptomatic slow acting drugs for osteoarthritis), to wolno działające leki objawowe stosowane w chorobie zwyrodnieniowej stawów, takie jak siarczan glukozaminy, siarczan chondroityny, niezmydlające się oleje z awokado i soi, diacereina oraz kwas hialuronowy (wstrzykiwany dostawowo). Wykazują one działanie objawowe i małą toksyczność, ale wielkość ich efektu jest mała; nie określono, u których chorych należy je stosować; nie ustalono klinicznie istotnych zmian strukturalnych w stawie w trakcie ich stosowania.

Kortykosteroidy, stosowane okołostawowo i/lub dostawowo, istotnie zmniejszają odczuwany ból. Aplikowane dostawowo, są korzystne u chorych w okresie zaostrzeń z obecnością wysięku stawowego.

Wiskosuplementacja – kwas hialuronowy wstrzykiwany dostawowo, należy do SYSADOA. Nie ma dowodów potwierdzających jego działanie modyfikujące strukturę chrząstki. Jest najczęściej stosowany w ChZS kolanowych. Stwierdzono istotną poprawę w zakresie bólu i czynności stawu kolanowego, po 5-13 tygodniach po ostatnim podaniu leku dostawowo, zbliżoną do uzyskanej w tracie NLPZ i lepszy statystycznie wynik w porównywaniu do dostawowo podawanych kortykoidów. Nie ma wystarczających danych, aby można było wyciągnąć wnioski co do skuteczności i bezpieczeństwa tej terapii w ChZS biodrowego.

DMOAD
Leki modyfikujące ChZS (DMOAD – ang. disease modyfying osteoarthritis drugs) wykazują działanie strukturalne. Żaden z dotychczasowych leków zaliczanych do SYSADOA nie udokumentował zgodnie z zasadami medycyny opartej na faktach działania strukturalnego. Doksycyklina, jako inhibitor metaloproteinaz, była badana pod tym kątem. Badania randomizowane kontrolowane placebo, z udziałem ponad 400 otyłych kobiet w średnim wieku, którym podawano doksycyklinę w dawce 2 razy dziennie po 100 mg versus placebo przez okres 30 miesięcy wskazywały, że zmniejszała ona progresję ChZS kolanowych (ocenianą na podstawie szerokości szpary stawowej w badaniu radiologicznym), ale nie redukowała bólu ani nie poprawiała funkcji stawu.

Piśmiennictwo u autorki.