Chiralność leków

Izomeria optyczna
Niektóre substancje organiczne mają zdolność skręcania płaszczyzny przechodzącego przez nie światła spolaryzowanego, niezależnie od tego, czy znajdują się w stanie stałym, ciekłym, gazowym, czy też w roztworze. Substancję skręcającą płaszczyznę światła spolaryzowanego nazywa się optycznie czynną. Jeżeli optycznie czynny jest czysty jednorodny związek, wówczas każda z jego cząsteczek jest nienakładalna na jego odbicie w lustrze. Jeżeli cząsteczka jest nakładalna na jej obraz lustrzany, wówczas związek nie skręca płaszczyzny światła spolaryzowanego – jest optycznie nieczynny. A więc ostatecznym kryterium czynności optycznej jest nienakładalność cząsteczki na jej obraz lustrzany. Jest to jednocześnie warunek konieczny i wystarczający.

Jeżeli cząsteczka jest nienakładalna na jej obraz lustrzany, to obraz ten musi przedstawiać cząsteczkę odmienną i w każdym przypadku czynności optycznej związku jednorodnego występują dwa i tylko dwa izomery zwane enancjomerami, które różnią się pod względem budowy przestrzennej w taki sposób, jak ręka lewa i prawa (tego rodzaju zależność nazywa się także chiralnością).

Enancjomery mają identyczne właściwości fizyczne i chemiczne, z wyjątkiem dwóch ważnych przypadków.

1. Skręcają płaszczyznę światła spolaryzowanego w przeciwnych kierunkach, chociaż w równym stopniu. Izomer skręcający płaszczyznę w lewo (w kierunku przeciwnym do ruchu wskazówek zegara – gdy patrzy się w kierunku źródła światła) nazywa się izomerem lewoskrętnym i oznacza się go znakiem (–), podczas gdy izomer skręcający płaszczyznę w prawo (w kierunku zgodnym z ruchem wskazówek zegara) zwany jest izomerem prawoskrętnym i jest oznaczany znakiem (+).
2. Reagują one z różnymi szybkościami z innymi związkami optycznie czynnymi.

Chociaż czyste związki są zawsze optycznie czynne, jeżeli składają się z cząsteczek nienakładających się na ich obrazy lustrzane, to mieszaniny równych ilości enancjomerów są optycznie nieczynne, ponieważ skręcalności ich znoszą się wzajemnie. Mieszaniny tego rodzaju nazywa się mieszaninami racemicznymi.

Związki organiczne mogą zawierać (i często zawierają) dwa lub więcej centrów asymetrii. Powoduje to wzrost liczby stereoizomerów. Największa liczba możliwych stereoizomerów wynosi 2n, gdzie n jest liczbą centrów chiralności.

Stereoselektywność leków
W ostatnich latach coraz dokładniej poznawanym i budzącym coraz większe zainteresowanie problemem jest stereoselektywność leków oraz innych związków chemicznych czynnych optycznie, mających wpływ na funkcjonowanie organizmu.

Próbę bardziej ogólnego i całościowego wytłumaczenia mechanizmu działania leków stanowi teoria receptorowa. Receptor można zdefiniować jako biopolimer o strukturze białkowej, posiadający określone fragmenty, które są w stanie rozpoznać specyficzne ligandy. Ligandami mogą być zarówno związki endogenne, np. neuroprzekaźniki, jak i substancje egzogenne, np. leki lub inne substancje. Receptor tworzy kompleks aktywny z ligandem, co prowadzi do szeregu zmian strukturalnych i elektronowych zarówno w receptorze, jak i w ligandzie, co z kolei powoduje powstanie określonego efektu biologicznego. Tworzenie aktywnego kompleksu lek-receptor jest wynikiem bardzo złożonych procesów chemicznych, w których decydującą rolę odgrywają czynniki stereochemiczne leku i receptora umożliwiające ich wzajemne dopasowanie.

Asymetryczna powierzchnia makrocząsteczki białka rozróżnia enancjomery chiralnego związku organicznego. Zaproponowano hipotezę trójpunktowego wiązania ligandu przez makrocząsteczkę.

Jeżeli trzy podstawniki: A, B i C chiralnego połączenia specyficznie oddziałują odpowiednio z grupami: a, b i c receptora białkowego, to tylko jeden enancjomer związku będzie mógł być związany przez receptor. Upraszczając nieco, można powiedzieć, że białkowa struktura receptora stanowi jakby negatyw przestrzennej struktury leku.

W układach biologicznych specyficzność stereochemiczna jest raczej regułą niż wyjątkiem. Enzymy, będące najważniejszymi katalizatorami, a także większość związków reagujących przy ich udziale, są optycznie czynne. Chiralnymi partnerami reakcji są także białka transportowe, układ przenośników, białka osocza i tkanek, receptory. Gdy reagent jest optycznie czynny, jego wpływ na oba enancjomery nie jest identyczny podczas reakcji i dlatego szybkość reakcji jest różna, czasem tak dalece, że reakcja z jednym izomerem w ogóle nie zachodzi.

Większość leków chiralnych pochodzenia naturalnego stosowana jest w postaci czystych izomerów optycznych lewo- lub prawoskrętnych, natomiast wśród leków chiralnych pochodzenia syntetycznego tylko ok. 12 proc. stosowanych jest w postaci czystych izomerów, natomiast reszta w postaci racemicznej.

W zakresie działania farmakodynamicznego enancjomerów mogą wystąpić następujące zależności: oba enancjomery nie różnią się działaniem; działanie farmakologiczne związane jest z jednym enancjomerem (eutomer), ale distomer (o słabszym działaniu lub nieaktywny) może stanowić balast i być źródłem działań niepożądanych; oba enancjomery mogą wykazywać różne działanie, w tym także antagonistyczne.

O tym, jak duże znaczenie mają badania nad stereoselektywnością enancjomerów, najlepiej świadczy tragedia talidomidowa. Przed rejestracją leku przebadano jedynie formę R-Talidomidu (okazał się bezpieczny), jednak w sprzedaży znalazła się mieszanina racemiczna obu enancjomerów. Jak się okazało, S-enancjomer tego związku nie tylko nie posiadał spodziewanych właściwości leczniczych, ale był silnym mutagenem działającym zwłaszcza na DNA płodu (ciężkie deformacje ciała, zanik kończyn).

Bardzo często obserwuje się różnice w sile działania poszczególnych enancjomerów. R(–)-izomery leków ß-adrenolitycznych działają znacznie silniej od S(+)-izomerów, np. R(–)-propranolol wykazuje ~100-krotnie większą aktywność w porównaniu z S(+)-izomerem. Wśród ß-adrenergicznych pochodnych fenyloetanoloaminy, przy asymetrii atomu węgla, ß-izomery L(–) mają większą siłę działania niż izomery D(+), np. L(–)-adrenalina działa 10-krotnie silniej niż D(+)-izomer.

Obserwuje się również różnice w toksyczności izomerów. Z dwóch enancjomerów penicylaminy tylko S-penicylamina znalazła zastosowanie jako lek w zatruciach metalami ciężkimi, R-izomer okazał się toksyczny. D-DOPA jest bardziej toksyczna niż L-DOPA.

Klasycznym przykładem jakościowo różnego działania stereoizomerów jest chinina (izomer lewoskrętny) i chinidyna (izomer prawoskrętny). Chinina stosowana jest jako lek przeciwmalaryczny, a chinidyna jako lek przeciwarytmiczny. Jakościowo różne działanie wykazują również stereoizomery: werapamilu, niektórych leków ß-adrenolitycznych (np. sotalolu), a,ß-adrenergicznych (np. dobutaminy), dożylnego środka znieczulającego ketaminy i szeregu innych leków.

Przykładami antagonistycznego działania stereoizomerów są N-metylobarbiturany, picenadol. Lewoskrętne izomery N-metylobarbituranów działają sedatywnie, a prawoskrętne pobudzająco na OUN. Jeżeli dwa izomery łączą się z tym samym typem receptora i jeden jest agonistą, a drugi antagonistą, wówczas wypadkowa działania mieszaniny racemicznej zależy od powinowactwa obu izomerów do tego receptora. Przykładem takiego działania jest narkotyczny lek przeciwbólowy – picenadol. L-izomer działa jako antagonista receptora opioidowego, a mieszanina racemiczna ago-antagonistycznie.

Spośród aminokwasów tylko jeden enancjomer asparaginy i jeden leucyny jest słodki i tylko jeden enancjomer kwasu glutaminowego wzmacnia smak pokarmu.

Stereoselektywność może dotyczyć również biodostępności, wiązania z białkami, metabolizmu i parametrów farmakokinetycznych.

Piśmiennictwo u autorki.