Alkoholowa choroba wątroby

Spożywanie alkoholu zostało uznane za czynnik ryzyka choroby wątroby już dawno temu, kiedy to Laennec udokumentował, że wśród osób nałogowo pijących bardzo często występuje marskość wątroby.

Wątroba jest najbardziej narażona na toksyczne działanie alkoholu. Najprawdopodobniej nie da się ustalić dokładnej ilości spożytego trunku, która spowodowałaby alkoholową chorobę wątroby. Pomimo wyników wskazujących, że ryzyko zachorowania zwiększa się wraz z nałogową podażą alkoholu (80 g dziennie u mężczyzn i 20 g u kobiet), ta choroba rozwija się u mniejszości osób pijących. Z drugiej strony na to schorzenie mogą zapadać niektóre osoby spożywające nawet umiarkowane ilości trunków.

Etapy choroby
Wyróżnia się trzy etapy alkoholowej choroby wątroby: stłuszczenie wątroby, alkoholowe zapalenie wątroby oraz alkoholową marskość wątroby.

Stłuszczenie wątroby jest konsekwencją nadużycia alkoholu w stopniu niewielkim lub umiarkowanym. Do rozwoju alkoholowego zapalenia wątroby lub marskości prowadzi natomiast wieloletnie umiarkowane i ciężkie nadużycie etanolu. Jednakże nie można założyć, że schorzenia te rozwiną się po spożyciu określonej ilości tego trunku. O pojawieniu się postępującego uszkodzenia wątroby decydują też inne czynniki, takie jak: podatność genetyczna, czynniki metaboliczne, niedożywienie, zmieniony stan immunologiczny czy zmieniony metabolizm alkoholu. Prawdopodobnie u alkoholików mutacje genetyczne nasilające aktywność enzymatyczną cytochromu P450, metabolizującego alkohol do aldehydu octowego, zwiększają ryzyko ciężkiej alkoholowej choroby wątroby.

Stłuszczenie wątroby
Najwcześniejszą zmianą tkankową związaną ze spożyciem alkoholu jest stłuszczenie wątroby. W jego przebiegu obserwuje się nagromadzenie tłuszczu w ponad połowie komórek wątroby z powodu upośledzenia wydzielania tłuszczów przez hepatocyty.

Stłuszczenie wątroby jest spowodowane zaburzeniem równowagi redoks występującym podczas metabolizmu etanolu do aldehydu octowego. Nadmiar równoważników redukcyjnych powstających podczas utleniania etanolu zaburza utlenianie kwasów tłuszczowych w hepatocytach, sprzyjając w ten sposób ich gromadzeniu w komórkach wątroby.
U wielu osób pijących okolicznościowo rozwija się przejściowe, łagodne stłuszczenie wątroby, które zwykle cofa się w okresie abstynencji.

Alkoholowe zapalenie wątroby (AZW)
W odróżnieniu od samego stłuszczenia, alkoholowe zapalenie wątroby zdaje się być etapem decydującym w patogenezie marskości. Otwarte pozostaje jednak pytanie: dlaczego u niektórych pijących rozwija się AZW, a u innych nie? Prawdopodobnie ewolucja bardziej zaawansowanych stadiów histologicznych ALD zależy od równowagi pomiędzy stopniem ekspozycji na alkohol, cechami osobniczymi i obecnością innych szkodliwych czynników.

Alkoholowe zapalenie wątroby może prowadzić do stanu zagrażającego życiu. Klinicznymi objawami ciężkiego zapalenia wątroby są: złe samopoczucie, anoreksja, tachykardia, gorączka, leukocytoza oraz uszkodzenie komórek wątroby. U pacjentów z alkoholowym zapaleniem wątroby marskość może rozwinąć się bardzo szybko, nawet po zaprzestaniu picia.

Marskość wątroby
Marskość zwykle rozwija się w następstwie nawracających epizodów alkoholowego zapalenia wątroby. W przebiegu marskości wątroby obserwuje się rozwój tkanki łącznej niszczącej strukturę zrazikową i wypierającej właściwy miąższ wątroby oraz tworzenie się guzków regeneracji tkanki wątrobowej. Proces ten prowadzi do: nadciśnienia wrotnego, utrudnienia odpływu żółci, a także do postępującej niewydolności metabolicznej.

Marskość wątroby jest najczęstszym śmiertelnym schorzeniem tego narządu i stanowi główne wskazanie dla jego przeszczepu. U pacjentów cierpiących na to schorzenie pojawia się również ryzyko wystąpienia raka wątroby.

Patomechanizm alkoholowej choroby wątroby
Metabolizm alkoholu przebiega w hepatocytach na trzech szlakach. Każdy z nich zlokalizowany jest w innym przedziale komórkowym: dehydrogenaza alkoholowa (ADH) – w cytozolu, mikrosomalny system utleniania etanolu (MEOS) – w retikulum endoplazmatycznym, katalaza – w peroksysomach.

Alkoholowa choroba wątroby jest spowodowana niedożywieniem oraz hepatotoksycznością etanolu związaną z jego metabolizmem przez dehydrogenazę alkoholową (ADH) i CYP2E1 do toksycznego aldehydu octowego.

Etanol bezpośrednio upośledza rozkład kluczowych składników odżywczych, sprzyja niedoborom i toksycznym interakcjom z witaminą A i beta-karotenem. Możliwa jest również sytuacja odwrotna – niedobory żywieniowe mogą nasilać toksyczność etanolu i aldehydu octowego.

Etanol może powodować zmniejszone przyjmowanie pokarmów przez zastępowanie innych składników odżywczych w diecie. Dzieje się tak nie tylko z powodu wysokiej wartości energetycznej napojów alkoholowych, lecz także z powodu zaburzeń medycznych i socjoekonomicznych. Alkoholizm może również powodować komplikacje żołądkowojelitowe, trzustki i dwunastnicy. Upośledza to trawienie i wchłanianie składników odżywczych i w konsekwencji jest przyczyną niedożywienia drugiego stopnia.

Alkohol działa toksycznie również poprzez produkty metaboliczne. Hepatotoksyczne działanie etanolu spowodowane jest przez aldehyd octowy i zredukowaną formę NADH (dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego). NADH, stymulując syntezę kwasów tłuszczowych i przeciwdziałając ich utlenianiu, promuje stłuszczenie wątroby. Aldehyd octowy jest również produkowany na dodatkowej, indukowalnej drodze mikrosomalnej.

Związek ten jest pierwszym produktem utleniania etanolu na trzech wyżej wymienionych ścieżkach. Wykazuje on 10krotnie wyższą toksyczność od etanolu. Wspomniany aldehyd ulega dalszemu metabolizmowi w wątrobie. Z utlenionego aldehydu octowego powstaje kwas octowy, który uwolniony do krwiobiegu ulega nieenzymatycznemu utlenieniu do CO2 i H2O. Jednakże długotrwała konsumpcja etanolu powoduje znaczący spadek zdolności mitochondriów do utleniania aldehydu octowego. Gdy zostanie ona skojarzona z niezmienioną lub nawet wyższą szybkością utleniania etanolu (i następczą produkcją aldehydu octowego z powodu indukcji MEOS), spowoduje zaburzenie równowagi między produkcją i usuwaniem aldehydu octowego. To z kolei przyczynia się do podwyższonego poziomu aldehydu obserwowanego po długotrwałym spożyciu alkoholu.

tekst:
mgr farm. Katarzyna Gromek
Katedra i Zakład Biochemii
i Chemii Klinicznej
Wydział Farmaceutyczny AM w Warszawie
dr n. med. mgr farm. Maciej Małecki
Zakład Biologii Komórki,
Centrum Onkologii – Instytut im.
M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie