Stres oksydacyjny i jego następstwa

Każda komórka organizmu człowieka potrzebuje do prawidłowego funkcjonowania energii pozyskiwanej z utleniania składników pożywienia połączonego z redukcją tlenu. Wykorzystanie tlenu do oddychania znacznie zwiększa energetyczne możliwości komórek, ale w ciągu jego przemian dochodzi do wytworzenia reaktywnych form tlenu (RFT), zwanych też wolnymi rodnikami (WR) o udowodnionej toksyczności dla komórek.

W warunkach fizjologicznych WR są unieczynniane i neutralizowane przez systemy broniące organizm przed wzmożonym utlenianiem. Natomiast w stanach podwyższonej produkcji RFT lub zmniejszonego wytwarzania/zużycia antyoksydantów dochodzi do tzw. stresu oksydacyjnego. Zjawisko to zdefiniował Helmut Sies w 1985 r. jako „zaburzenie równowagi prooksydoredukcyjno-antyoksydacyjnej, z przewagą w kierunku prooksydacji”.

W wyniku nadmiernego wzrostu stężeń WR dochodzi do zaburzeń struktur i funkcji komórek, a w efekcie do ich śmierci. RFT atakują wszystkie rodzaje składników komórkowych: związki niskocząsteczkowe (tj. glutation, askorbinian, nukleotydy nikotynoamidoadeninowe) oraz makromolekuły (tj. lipidy, białka, węglowodany oraz kwasy nukleinowe).

Peroksydacja lipidów
RFT są tak reaktywne, że reagują praktycznie z każdą napotkaną molekułą – często jest to lipid błony komórkowej. Reakcja peroksydacji lipidów jest najbardziej znanym przykładem łańcuchowego procesu wolnorodnikowego. Przez usunięcie atomu wodoru z cząsteczki wielonienasyconego kwasu tłuszczowego (PUFA – polyunsaturated fatty acids) lub z jego resztek związanych z fosfolipidami, RFT mogą tworzyć rodniki kwasów tłuszczowych, które są zdolne do dalszych reakcji z sąsiadującymi lipidami, białkami czy kwasami nukleinowymi.

Proces ten inicjuje rodnik hydroksylowy •OH, nadtlenkowy LOO•, alkoksylowy LO• bądź alkilowy L• substancji komórkowych lub ksenobiotyków. Anionorodnik ponadtlenkowy nie jest zdolny do tego typu reakcji, ale może to zrobić jego postać uprotonowana, zwana rodnikiem worodonadtlenkowym HO•2. Również ozon, tlenek i ditlenek azotu, ditlenek siarki i podchloryn mogą prowadzić do utleniania tłuszczy nienasyconych. Już pojedynczy taki rodnik może powodować rozkład kilku cząsteczek PUFA, a im więcej kwas tłuszczowy ma wiązań podwójnych, tym łatwiej tej reakcji ulega.

W efekcie różnych reakcji otrzymujemy wolny rodnik nadtlenku lipidu LOOH i ponownie wolny rodnik alkilowy L•, atakujący kolejne cząsteczki kwasów tłuszczowych. Propagacja ta powtarza się wiele razy i uszkadza coraz większe ilości lipidów, coraz większe fragmenty błon, aż do terminacji między dwoma rodnikami.

Produktami peroksydacji lipidów są: aldehydy i hydroksyaldehydy (silnie reaktywne), węglowodory gazowe (np. pentan, metan, etan itp.).

Wolne nadtlenki lipidowe i pochodne aldehydowe reagują z białkami błonowymi, co pogłębia uszkodzenia błon komórkowych. Następuje zwiększenie przepuszczalności błon, zaburzenia spójności i płynności oraz zmienia się funkcjonowanie systemów białek transportowych, antygenowych, enzymów i receptorów. Nagromadzenie tych toksycznych metabolitów prowadzi do uszkodzenia błon komórkowych.

Reakcje peroksydacji stymuluje obecność jonów metali przejściowych, tj. żelaza, miedzi, kobaltu, molibdenu. W ich obecności RFT utleniają grupy tiolowe białek do rodników tiylowych, które łączą się w disulfidy, a dalsze utlenianie disulfidów daje związki z wewnątrzcząsteczkowymi mostkami disulfidowymi. W warunkach stresu oksydacyjnego powyższe reakcje dążą do nieodwracalnych zmian struktur białek błonowych, a zachodząca równocześnie peroksydacją lipidów błonowych jest nieuchronnym procesem prowadzącym do śmierci komórki.

W metabolizmie białek RFT wzmagają ich agregację i denaturację, co zakłóca odpowiedź humoralną mechanizmów odpornościowych układu dopełniacza i immunoglobin.

Atakujące WR i RFT
WR mogą też atakować kwasy nukleinowe i powodować pęknięcia chromosomów. W dużo większym stopniu zmianom oksydacyjnym ulega DNA mitochondrialny niż DNA jądrowy. Uszkodzenia DNA bezpośrednio powoduje rodnik wodorotlenowy OH• przez modyfikacje zasad purynowych i pirymidynowych. Natomiast nadtlenek wodoru H2O2 i anionorodnik ponadtlenkowy O2-• nie są wystarczająco reaktywne, nie powodują zmian DNA. Podobnie tlenek azotu NO• nie uszkadza nici DNA, ale jego pochodna z reakcji z anionorodnikiem ponadtlenkowym, nadtlenoazotyn OONO-, prowadzi do pęknięć podwójnej helisy, powoduje deaminację i nitrowanie zasad azotowych oraz białek. W wyniku oksydacyjnych i wolnorodnikowych uszkodzeń DNA oprócz zmian struktur zasad purynowych i pirymidynowych oraz przełamywań nici DNA, mogą się też tworzyć addukty z produktami utleniania. Zaburzona zostaje również metylacja DNA w kierunku hypometylacji. W zdecydowanej większości uszkodzenia te są eliminowane przez enzymy naprawcze i wydalane z moczem, jednak część z nich pozostaje w organizmie i ulega kumulacji. W efekcie tych procesów dochodzi do mutacji materiału genetycznego komórek, spada stężenie DNA. Hypometylacja prowadzi do zmian w ekspresji genów, indukując ekspresję proonkogenów, co sprzyja transformacji nowotworowej lub obumieraniu komórek.

Atak RFT nie omija też węglowodanów. Uszkodzeniu ulegają reszty sacharydowe glikolipidów i glikoprotein na powierzchni komórek, co zmienia właściwości antygenowe komórek. Istotne znaczenie ma depolimeryzacja kwasu hialuronowego w mazi stawowej przez WR, co może ograniczać prawidłowe funkcjonowanie stawów.

RFT przyczyniają się również do zaburzeń stanu oksydoredukcyjnego komórki, zmian stosunku i potencjału utleniająco-redukującego NAD/ NADH, NADP/NADPH, indukują powstanie NAD (P), powodują degradację i nadmierne usieciowanie kolagenu. Ponadto obniżają stężenie glutationu, askorbinianu, a także zwiększają wewnątrzkomórkową pulę wolnych jonów wapniowych.

Skutki zaburzenia homeostazy
Wszystkie te zaburzenia homeostazy na poziomie subkomórkowym i komórkowym mają odzwierciedlenie na poziomie tkankowym: zwiększa się przepuszczalność naczyń krwionośnych włosowatych, śródbłonek ulega przerwaniu, a z powodu niedokrwienia w komórkach dochodzi do ich niedotlenienia i nieodwracalnych uszkodzeń. Akumulacja subkomórkowych uszkodzeń, wywołanych destrukcyjnym działaniem RFT lub innych utleniaczy na składniki komórki, oraz obecność różnych WR wewnątrz i na zewnątrz komórek czy tkanek z upływem czasu prowadzi do starzenia się organizmu oraz przyczynia się do wielu chorób.

Udział WR w patogenezie chorób
Ostatnio coraz częściej stres oksydacyjny podaje się jako przyczynę starzenia się. Z wiekiem zachodzi wiele zmian stężeń endogennych składników układu antyoksydacyjnego, jak i egzogennych przeciwutleniaczy dostarczanych z pożywieniem. Słabną mechanizmy naprawcze komórki i systemy degradujące uszkodzone fragmenty, a nasila się wytwarzanie WR i innych utleniaczy podczas różnych procesów metabolicznych. Obniża się aktywność enzymów antyoksydacyjnych, glutationu, białek chelatujących jony metali przejściowych, spada tempo metabolizmu komórkowego i produkcji ATP, wskutek czego komórki są bardziej podatne na działanie szoku tlenowego i uszkodzenia związane z tym zjawiskiem.

Liczne badania dostarczają też dowodów na udział WR w patogenezie wielu chorób, zwłaszcza tych związanych ze stanem zapalnym komórek. Są to następujące choroby:

• układu nerwowego – choroba Parkinsona, Alzheimera, stwardnienie rozsiane, demencja starcza;
• układu krążenia – nadciśnienie tętnicze pierwotne, miażdżyca, schorzenia naczyń wieńcowych, choroba niedokrwienna serca, kardiomiopatia polekowa i poalkoholowa, zawał;
• układu pokarmowego – chroniczny stan zapalny trzustki, zapalenie wątroby, nieżyt żołądka, wrzody żołądka i dwunastnicy, choroba Crohna, martwicze zapalenie jelit;
• układu immunologicznego – chroniczne stany zapalne, infekcje wirusowe i grzybicze, HIV, AIDS, alergie, podatność na infekcje;
• przemiany materii – cukrzyca;
• układu oddechowego – chroniczne zapalenie oskrzeli, astma, przewlekła obturacyjna choroba płucna;
• układu kostnego – artroza, reumatoidalne zapalenie stawów;
• układu szkieletowego – dystrofia mięśni;
• choroby nowotworowe;
• choroby oczu – jaskra, zaćma, retinopatie;
• skóry – łuszczyca, kontaktowe zapalenie skóry, zaburzenia wytwarzania pigmentu, suchość skóry, zmarszczki;
• choroba popromienna;
• schorzenia środowiskowe, zatrucia toksykologiczne – zatrucia metalami ciężkimi i glinem, dioksyną, furanami, aldehydami, endotoksynami bakteryjnymi, reakcje na leki.

Mimo że ciągle rośnie liczba doniesień dokumentujących rolę stresu oksydacyjnego w etiologii kolejnych schorzeń, jest to dziedzina wciąż nie do końca poznana, m.in. dlatego, że WR są nadzwyczaj reaktywne, krótko żyjące i trudne do zbadania czy zmierzenia. Jest to niezwykle istotne zagadnienie, które należy stale zgłębiać, aby uzyskać pełny stan wiedzy z zakresu profilaktyki i leczenia chorób wywoływanych destrukcyjnym działaniem RFT.

tekst:
Alicja Antoniszyn
Bibliografia u autorki.

#Redakcja nie bierze odpowiedzialności za treść artykułów zamieszczanych w dziale Punkty Edukacyjne.