Zmierzch EPOki

Biegaczka narciarska Kornelia Marek padła ofiarą EPO, które z pewnością zniszczyło jej reputację, ale…

Zastosowanie EPO, czyli epoetyny alfa lub darbepoetyny alfa, w sporcie wytrzymałościowym jest z punktu widzenia prawa farmaceutycznego klasycznym zastosowaniem off label (czyli poza zarejestrowanym wskazaniem opartym na dowodach klinicznych). Epoetyna/ darbepoetyna należą do grupy czynników ESA (pobudzających erytropoezę). Są to produkty zawierające erytropoetynę (pobudzającą tworzenie krwinek czerwonych) stosowane w leczeniu niedokrwistości.

Wskazania i przeciwwskazania
Erytropoetyna jest hormonem produkowanym metodą inżynierii genetycznej, oczyszczonym i identycznym pod względem sekwencji aminokwasów z endogenną erytropoetyną. Zgodnie z dokumentacją rejestracyjną, jest ona wskazana do stosowania u pacjentów z: przewlekłą niewydolnością nerek, niedokrwistością w wyniku chemioterapii nowotworów i niedokrwistością jako powikłaniem leczenia zakażenia HIV.

Lista wskazań do stosowania epoetyny nie jest długa i obejmuje niedokrwistość w przebiegu ciężkich, przewlekłych i nieuleczalnych chorób. Natomiast znacznie dłuższa jest lista działań niepożądanych i powikłań po zastosowaniu tego leku. Zawiera ona liczne ostrzeżenia i ograniczenia stosowania, które zostały wprowadzone na wniosek FDA w 2008 roku po serii publikacji naukowych wskazujących, że EPO ma zdolność do stymulowania rozwoju guzów nowotworowych i zwiększania ryzyka powikłań sercowo-
-naczyniowych u leczonych nią pacjentów.

Niekorzystny wpływ ESA
Mimo ponad 21-letniego stosowania ESA, długo nie było wiadomo, jak te leki wpływają na tzw. twarde punkty końcowe, tj. zawał serca, udar mózgu i zgon u chorych z przewlekłą niewydolnością nerek w ostatnich fazach choroby. Zakładano, że stosowanie ESA w tej grupie chorych poprawia jakość ich życia oraz funkcje poznawcze, a także łagodzi przerost lewej komory. Na początku XXI wieku przystąpiono do badań, które miały potwierdzić korzystny wpływ ESA na twarde punkty końcowe. Jednak nieoczekiwanie wyniki tych badań zaprzeczyły tym założeniom. Okazało się m.in., że u chorych dializowanych z zastoinową niewydolnością serca lub chorobą niedokrwienną serca stosowanie dawek EPO alfa, prowadzących do prawidłowych wartości hematokrytu (42 proc.), zwiększa ryzyko zawałów serca i zgonów, aniżeli przy dawkach, które utrzymywały hematokryt na poziomie 30 proc. (badanie Besaraba i wsp.).

Natomiast w innym badaniu (Singla i wsp.) u chorych niedializowanych, bez niewydolności serca w wywiadzie, którym podawano EPO alfa w takich dawkach, aby otrzymać wysoką wartość hemoglobiny, wykazano znamiennie częstsze występowanie twardego punktu końcowego (zgon, zawał serca, udar i hospitalizacja z powodu niewydolności serca).

Nieznana jest przyczyna niekorzystnego działania EPO w leczeniu niedokrwistości wywołanej przewlekłą niewydolnością nerek. W rejestrze stosowania darbepoetyny zaobserwowano, że tempo wzrostu hemoglobiny (Hb) przekraczające 1 g/dl na dwa tygodnie łączy się z ryzykiem występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych i zakrzepów. Dlatego w następnym badaniu (Pfeffer i wsp.) z udziałem niedializowanych chorych (GFR pomiędzy 20 a 60 ml/min) darbepoetynę (lub placebo) podawano adiustując dawkę na podstawie poziomu Hb mierzonego w dniu wizyty z zastosowaniem komputerowego systemu ostrzegawczego dla poziomu Hb. Chodziło o zachowanie powolnego tempa wzrostu poziomu Hb, który mierzono co dwa tygodnie, a następnie co miesiąc. Stężenie Hb wynosiło 12,5 g/dl (mediana) w grupie z darbepoetyną i 10,6 g/dl w grupie placebo. Nie wykazano korzystnego wpływu darbepoetyny (w porównaniu do placebo) na występowanie zgonów i incydentów sercowo-naczyniowych i nie stwierdzono – wbrew oczekiwaniom – aby darbepoetyna zmieniała występowanie ostatniej (IV) fazy niewydolności nerek. Stwierdzono natomiast prawie dwukrotnie więcej udarów mózgu (połączonych lub niepołączonych ze zgonem) w grupie z darbepoetyną w porównaniu z grupą placebo (p < 0,001). W podgrupie pacjentów z chorobą nowotworową w wywiadzie stwierdzono 14 zgonów z powodu raka na 188 leczonych darbepoetyną i jeden zgon (na 160 pacjentów) w grupie placebo (p < 0,002). I chociaż darbepoetyna zmniejszała potrzebę transfuzji krwi, to jednak dla wielu chorych z cukrzycą i średnio zaawansowaną anemią w przewlekłej niewydolności nerek (badana grupa) ryzyko wystąpienia udaru i nowotworu przewyższa korzyści, jakie płyną ze stosowania EPO.

Badanie Pfeffera było przełomowe, bo pokazało, że pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek mogą się obyć bez EPO stosowanego w leczeniu podtrzymującym poziom hemoglobiny w granicach 10‑12 mg/dl.
Ryzyko przetoczenia masy erytrocytarnej wynosiło w grupie darbepoetyny 15 proc., natomiast w grupie placebo 25 proc. (HR 0,56; CI 0,49-0,65, p < 0,001). Ryzyko wystąpienia udaru mózgu (zakończonego zgonem lub nie) w grupie pacjentów leczonych EPO przewlekle było prawie dwukrotnie wyższe niż ryzyko udaru w grupie terapii doraźnej EPO (HR 1,92; CI 1,38-2,68; p < 0,001). Zastosowanie EPO jako leczenia doraźnego, wtedy gdy poziom Hb spada poniżej wartości 9 mg/dl, ograniczyło zużycie EPO od 20 do 60 razy.

Ryzyko stosowania EPO
Nie wiadomo, jaka jest przyczyna działań karcynogennych i zwiększających ryzyko udaru w związku ze stosowaniem EPO. Podejrzewa się związek pośredni między ryzykiem udaru niedokrwiennego a zwiększonym poziomem hematokrytu. Jednakże nie odnotowuje się zwiększonej śmiertelności z powodu powikłań zatorowo-zakrzepowych u ludności zamieszkującej tereny wysokogórskie. Jedno jest pewne, pacjenci z niewydolnością nerek, przewlekle stosujący EPO, mogą zginąć nie w wyniku powikłań swojej podstawowej choroby, ale w wyniku powikłań związanych z długotrwałym stosowaniem EPO. Czy przyczyna nagłych zgonów u wyczynowców może być związana z dopingiem opartym na EPO?

EPO w sporcie wyczynowym powoli wypiera sterydy. Jest dopingiem bardziej wyrafinowanym, bo nie wpływa na rozwój masy mięśniowej. Jest też droższe, a także formalnie dostępne tylko w lecznictwie zamkniętym, ale w internecie jest mnóstwo ofert sprzedaży tego leku. Nie ma żadnego problemu z dostępem do informacji na temat szczegółowego protokołu zastosowań w sporcie, cen, źródeł dostępności itp.

Protokoły sportowe zakładają długookresowe stosowanie wysokich dawek EPO, przy czym dawkowaniem dowolnie steruje sam zawodnik lub jego menedżer. EPO w sporcie nie jest stosowane po to, żeby zwiększyć poziom hemoglobiny tylko do granicy 12 mg/dl i poprawić jakość życia! Wartości Hb i hematokrytu u sportowców są dużo wyższe, a brak odpowiednich rejestrów utrudnia ocenę, do jakich wartości dochodzą stosujący EPO.

Czy monitoring zawiera skrupulatną kontrolę morfologii krwi? Jak wygląda kontrola nawodnienia organizmu? Po długotrwałym wysiłku organizm jest odwodniony, co niekorzystnie wpływa na gęstość krwi. Informacje te są alarmujące dla lekarzy sportowych, których obowiązkiem jest przede wszystkim chronić życie i zdrowie sportowców. Dlatego trzeba pilnie przyjrzeć się przyczynom nagłych zgonów i przypadkom wystąpienia udarów mózgu, incydentów sercowych-naczyniowych lub nowotworów u osób wyczynowo uprawiających sport.

Kto wie, czy kontrola antydopingowa nie uratowała życia Kornelii Marek, rujnując jej przy tym reputację. Jednak żyjąc, można tę reputację jeszcze odbudować.

tekst:
Ewa Borek MD, MBA
prof. Jacek Spławiński, farmakolog kliniczny