Zatrzymać demielinizację neuronów

Terapia adrenoleukodystrofii (X-ALD) jest złożona i uzależniona od stadium choroby. Dlatego tak ważna jest skuteczna diagnostyka i jak najszybsze wdrożenie odpowiedniego leczenia.

Terapia adrenoleukodystrofii (X-ALD) jest złożona i uzależniona od stadium choroby. Dlatego tak ważna jest skuteczna diagnostyka i jak najszybsze wdrożenie odpowiedniego leczenia.

Adrenoleukodystrofia jest genetycznie uwarunkowanym zaburzeniem należącym do dość rzadkich chorób peroksysomalnych. Przyczyną X-ALD jest nadmierne gromadzenie się w ustroju nasyconych kwasów tłuszczowych o bardzo długich łańcuchach (VLCFA). Powoduje to demielinizację w istocie białej mózgu oraz uszkodzenia nadnerczy i jąder. Początkowe objawy X-ALD są nieswoiste i nietypowe, dlatego postawienie jednoznacznej diagnozy może być problematyczne.

Czas trwania choroby jest czynnikiem nadrzędnym. Przed wieloma laty, kiedy wiedza na temat adrenoleukodystrofii była bardzo uboga i nie znano możliwości terapii, średni czas przeżycia wynosił dwa lata. Dziś długość życia pacjentów wydłużyła się, ale nadal jest to jednak choroba śmiertelna. Im wcześniej chory zostanie zdiagnozowany, tym ma większe szanse na znalezienie dawcy szpiku i powodzenie przeszczepu – jednej z metod terapii. Dlatego też tak ważna jest popularyzacja wiedzy na temat X-ALD wśród lekarzy i diagnostów.

Olej Lorenza
W uszkadzaniu mieliny zasadniczą rolę przypisuje się wysokiemu poziomowi VLCFA w osoczu. Od dawna jednak wiadomo, że samo jego znormalizowanie w ustroju nie rozwiąże problemu. Dieta, z której całkowicie wyeliminowano pokarmy zawierające długołańcuchowe nasycone kwasy tłuszczowe, nie przyniosła oczekiwanych rezultatów. Okazało się, że pomimo jej restrykcyjnego stosowania poziom VLCFA nie obniżał się, lecz nadal utrzymywał na wysokim poziomie. Działo się tak, ponieważ wraz z ograniczaniem spożycia VLCFA z pożywieniem ich biosynteza nasilała się w organizmie jako mechanizm wyrównawczy. Jedynym zatem sposobem obniżenia ilości tych kwasów w ustroju było jednoczesne stosowanie diety niezawierającej VLCFA i zahamowanie ich biosyntezy w ustroju.

Sposób na zahamowanie endogennej biosyntezy VLCFA został opracowany przez Augusta i Michaelę Odone, rodziców Lorenza, sześcioletniego wówczas chłopca chorego na dziecięcą mózgową postać adrenoleukodystrofii. Państwo Odone zaobserwowali, że za wydłużanie łańcucha kwasu dokozanowego C22:0 odpowiada dokładnie ten sam mikrosomalny enzym, który wydłuża łańcuch kwasu erukowego C22:1;13. Augusto Odone postawił wówczas tezę, że jeśli dostarczy się organizmowi dużą ilość kwasu erukowego C22:1;13, wysyci on wspomniany enzym i zablokuje wydłużanie kwasu dokozanowego C22:0 na zasadzie mechanizmu inhibicji kompetycyjnej. Stała się ona podstawą opracowania mieszaniny kwasu erukowego C22:1;13 i oleinowego C18:1;9 zmieszanych w proporcji 1:4.

Mieszaninę tę nazwano olejem Lorenza, albowiem pierwszym chorym, któremu podano ów olej, był właśnie Lorenzo. W momencie rozpoczęcia terapii był on już w stanie wegetatywnym. Poziom VLCFA w jego osoczu rzeczywiście uległ normalizacji w ciągu kilku tygodni. Rodzice chłopca oraz lekarze zdawali sobie sprawę, że olej nie odwróci szkód wyrządzonych przez chorobę. Sądzili jednak, że skutecznie zapobiegnie kolejnym. Niestety okazało się, że spadek stężenia VLCFA w osoczu nie zahamował postępu choroby, gdyż stężenie kwasów w osoczu nie odzwierciedla rzeczywistej ilości kwasów zdeponowanych w tkankach. Kwas erukowy nie przenika przez barierę krew – mózg i dlatego nie jest w stanie zmniejszyć stężenia kwasu heksakozanowego C26:0 i tetrakozanowego C24:0 w tkance mózgowej. Jednak według niektórych opinii podawanie oleju Lorenza, pomimo że nie powoduje wyraźnego zahamowania procesu chorobowego, jest zasadne przede wszystkim w przypadku chorych bezobjawowych. Terapia ta nie jest obarczona ryzykiem ciężkich działań niepożądanych – tylko u niektórych chorych pojawiała się niewielka trombocytopenia.

Allogeniczny przeszczep szpiku kostnego
Jak dotąd, jedyną terapią przynoszącą wymierne rezultaty jest allogeniczny przeszczep szpiku kostnego. Niepowodzenia pierwszych prób przeszczepu szpiku (lata 80. ubiegłego stulecia) były najprawdopodobniej związane z zaawansowanym stadium chorobowym pacjentów zakwalifikowanych do zabiegów. Pomimo że uzyskiwano spadek stężenia VLCFA w osoczu, nie można było uznać tej terapii za skuteczną, gdyż nie hamowała postępu objawów neurologicznych. Okazało się jednak, że allogeniczny przeszczep szpiku wykonany u chorego w początkowej fazie choroby, kiedy objawy neurologiczne nie są jeszcze nasilone, a obraz mózgu w badaniu MR nie ma cech zaawansowanej demielinizacji, może stanowić skuteczną terapię. W latach 90. pojawiły się doniesienia o pacjentach, u których wykonany w początkowej fazie choroby przeszczep szpiku spowodował zarówno normalizację osoczowych poziomów VLCFA, jak i zahamowanie postępów choroby. Odnotowano też przypadki nie tylko stabilizacji stanu pacjenta, ale wręcz jego poprawy.

W jaki sposób przeszczep szpiku pomaga dzieciom chorym na X-ALD? Prawdopodobnie dzięki komórkom macierzystym zdrowego szpiku. Są to komórki z prawidłowym genem ABCD1, zatem szlak peroksysomalnej β–oksydacji przebiega w nich prawidłowo. Niektóre z nich zasiedlają tkankę mózgową, tworzą mikroglej i utleniają nagromadzone tam VLCFA, przez co zapobiegają demielinizacji. Obecnie przeszczepy szpiku wykonuje się u pacjentów we wczesnym stadium choroby. Procedurze tej nie poddaje się chorych w stanie ciężkim, z zaawansowanymi zmianami neurologicznymi, z bardzo szybko postępującą chorobą oraz chorych bezobjawowych. W tych przypadkach przeszczep szpiku okazuje się nieskuteczny, a nawet pogarsza stan pacjenta.

Przeszczep nie jest jednak rozwiązaniem idealnym. Rodzi duże ryzyko niepowodzenia i powikłań, a szanse zatrzymania postępu choroby i niedopuszczenie do rozwoju postaci mózgowej X–ALD ma tylko około 50 proc. chorych poddanych tej procedurze. W Polsce allogeniczny przeszczep szpiku jest jedyną dostępną metodą terapii adrenoleukodystrofii. Na świecie stosuje się również przeszczepy komórek macierzystych z krwi pępowinowej.

Inne formy terapii
Walka z adrenoleukodystrofią to nie tylko walka z wysokim poziomem długołańcuchowych kwasów tłuszczowych w organizmie chorego, lecz także leczenie zaburzeń towarzyszących. Pacjenci, u których chorobą dotknięta jest kora nadnerczy, wymagają hormonalnej terapii substytucyjnej. Konieczne jest również leczenie przeciwdrgawkowe oraz farmakologiczne znoszenie napięcia mięśniowego. Wraz z pogarszaniem się stanu chorego konieczna staje się rehabilitacja.

Szalenie istotna jest również opieka psychologiczna, którą powinna być objęta cała rodzina pacjenta. Pomoc psychologa ma na celu nie tylko ułatwienie akceptacji nowej rzeczywistości, lecz także przygotowanie do ewentualnej, późniejszej opieki nad chorym. W końcowym stadium choroby, zwłaszcza w postaci mózgowej, pacjent znajduje się w stanie wegetatywnym: jest karmiony przez sondę, wymaga respiratora, często nie ma żadnego kontaktu z otoczeniem. Potrzebna jest wtedy specjalistyczna opieka pielęgniarska, którą częściowo mogą przejąć osoby bliskie.

Opracowanie skutecznego sposobu na zatrzymanie postępującej demielinizacji byłoby ogromnym sukcesem w terapii, lecz z całą pewnością nie stanowiłoby całkowitego rozwiązania problemu X–ALD. Aby można było powiedzieć, że choroba ta została pokonana, potrzebna jest metoda remielinizacji tkanki nerwowej. Dopiero wówczas będzie można w pełni skutecznie pomóc wszystkim chorym, zarówno tym wcześnie zdiagnozowanym, u których objawy nie są jeszcze nasilone, jak i tym, którzy na prawidłowe rozpoznanie czekali zbyt długo.

Czas trwania choroby jest czynnikiem nadrzędnym. Przed wieloma laty, kiedy wiedza na temat adrenoleukodystrofii była bardzo uboga i nie znano możliwości terapii, średni czas przeżycia wynosił dwa lata. Dziś długość życia pacjentów wydłużyła się, ale nadal jest to jednak choroba śmiertelna.

tekst:
dr Grażyna Sygitowicz, mgr Paweł Kozłowski
Katedra Biochemii i Chemii Klinicznej WUM