W poszukiwaniu nowych leków

Zaprojektowanie i otrzymanie nowego leku to skomplikowana procedura, która opiera się na zrozumieniu mechanizmów powstawania choroby i opracowaniu sposobu jej leczenia. Istnieje wiele innowacyjnych metod otrzymywania nowych substancji czynnych, kilka z nich przedstawiam poniżej.

W przeszłości poszukiwania nowych substancji leczniczych skupiały się na określeniu i wyizolowaniu składników aktywnych ze znanych, stosowanych tradycyjnie remediów. Niekiedy wnikliwi farmakolodzy odkrywali lecznicze właściwości syntetycznych związków na skutek długotrwałych lub całkiem przypadkowych obserwacji. Jednak te czasy bezpowrotnie minęły. W XXI wieku proces powstawania nowego leku jest zaplanowany w najdrobniejszych szczegółach.
Wiele etapów
Współczesne podejście do szukania nowych leków opiera się na zrozumieniu molekularnych i fizjologicznych mechanizmów powstawania choroby oraz opracowaniu koncepcji jej leczenia. Proces tworzenia oryginalnego leku przebiega wieloetapowo. Obejmuje on: selekcję molekuł (potencjalnych kandydatów na lek), ich syntezę i charakterystykę, badania screeningowe oraz badania skuteczności terapeutycznej. Niestety, mimo postępu technologicznego i coraz szerszej wiedzy na temat chorób, proces ten jest wciąż za mało wydajny.
Ustalenie celu
Jeszcze przed rozpoczęciem poszukiwań należy dokładnie określić ich cel. Definicja celu w przypadku aktywności leków jest trudna do sformułowania, jednak z łatwością można dokonać rozdziału pomiędzy „ugruntowanymi celami” a „nowymi celami”.

Te pierwsze są dobrze opisane w literaturze, zarówno pod kątem fizjologii, jak i patologii. A im więcej informacji na temat celu jest dostępnych, tym mniej funduszy pochłania wytworzenie terapeutyku mającego takie działanie. Dlatego to właśnie na „ugruntowanych celach” koncentrują swoje badania liczne koncerny farmaceutyczne.

Badania substancji aktywnych w kierunku „nowych celów” są wyzwaniem, które podejmują tylko nieliczni. Są one bowiem znacznie kosztowniejsze i niosą ze sobą ryzyko całkowitego fiaska. Jednak w przypadku sukcesu „zwycięzca zgarnia wszystko” – wprowadza nowy lek, o nowym wskazaniu lub o korzystniejszym profilu farmakologicznym.
Metody poszukiwania
Najczęściej stosowaną metodą poszukiwania substancji o określonym działaniu jest high-throughput screening (HTS). W badaniach tych ustalana jest zdolność i stopień wpływania związków z bibliotek chemicznych na zamierzony cel farmakologiczny. W takich testach można nie tylko szybko określić właściwości farmakologiczne dużej liczby związków (od 100 tys. do 2 mln), lecz także stwierdzić ich selektywność oddziaływania w konkretnym kierunku.

W tej fazie badań rzadko kiedy można uzyskać „idealnych kandydatów” na leki. Można w niej natomiast określić tak zwane struktury wiodące, czyli związki o najkorzystniejszych parametrach farmakologicznych. Na podstawie ich cech wspólnych określa się budowę farmakoforu – części mającej odpowiednie cechy przestrzenne, które pozwalają na optymalne związanie się z określonym celem biologicznym.

W tym momencie dokonuje się optymalizacji struktury farmakoforu za pomocą metody SAR (structure activity relationship). Metoda ta pozwala na drobne modyfikacje cząsteczki substancji aktywnej w celu uzyskania związku o jeszcze lepszej aktywności lub selektywności, a także w celu poprawienia właściwości farmakokinetycznych molekuły.

Inną metodą poszukiwania substancji leczniczych jest drug-design. W przeciwieństwie do metody HTS, którą w uproszczeniu można nazwać metodą „prób i błędów”, tu planuje się syntezę substancji na podstawie znanych już mechanizmów oddziaływania leków w konkretnych schorzeniach. W celu określenia struktury wiodącej wykorzystuje się dane krystalograficzne oraz te uzyskane za pomocą nuklearnego rezonansu magnetycznego.

Drug-design ma na celu nie tylko stworzenie molekuły aktywnej w konkretnym, pożądanym miejscu, ale także optymalizację jej parametrów farmakokinetycznych. Użyteczna może się tu okazać tzw. reguła Lipińskiego. Pozwala ona oszacować, czy dany związek o aktywności farmakologicznej lub biologicznej ma odpowiednie właściwości fizykochemiczne, które pozwolą uzyskać lek aktywny podczas podania doustnego.

Przykładem zastosowania metody drug-design w celu otrzymania nowego leku jest synteza dorzolamidu, który został wprowadzony do lecznictwa w 1995 roku. Inne przykłady zaprojektowanych tą metodą i wprowadzonych do lecznictwa preparatów to: cymetydyna i szereg jej późniejszych pochodnych, wiele atypowych leków antypsychotycznych, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, selektywne inhibitory COX-2, zanamivir, enfuvirtid, probenecid, zolpidem i zopiklon.

Postęp w dziedzinie informatyki zaowocował opracowaniem wspomaganego komputerowo modelowania molekularnego, o którym prof. Dorota Maciejewska pisała w czerwcowym wydaniu „Managera Apteki” (nr 6/08). Metoda ta rozwija się bardzo szybko, na razie jednak – sądząc po ilości uzyskanych za jej pomocą leków – wydaje się bardziej efektowna niż efektywna.

Ciekawym sposobem tworzenia nowych leków jest metoda SOSA (Selective Optimalization of Side-Activities), która została opisana w 2006 roku. Opiera się ona na modyfikowaniu znanych struktur leków o określonych właściwościach farmakologicznych w celu uzyskania substancji charakteryzujących się mniejszą ilością działań niepożądanych. Niekiedy, po odpowiedniej modyfikacji związku, pewien efekt uboczny leku może stać się jego nowym działaniem pożądanym.
Synteza to nie wszystko
Zaprojektowanie i otrzymanie nowego leku to jednak nie wszystko. Ważnym czynnikiem jest również metoda jego podania. W obrębie technologii postaci leku także dokonał się duży postęp. Zarówno nowe leki, jak i te będące już na rynku otrzymują postać poprawiającą nie tylko parametry farmakokinetyczne substancji leczniczej, lecz także – co niezwykle ważne – komfort pacjenta. Wystarczy wymienić zaawansowane systemy transdermalne czy iniekcje z polimerami wydłużającymi czas uwalniania leku. Niestety, mimo coraz bardziej innowacyjnych metod opracowywania nowych substancji czynnych, nie zwiększa się liczba nowych leków wprowadzanych na rynek, a to ma przecież kluczowe znaczenie dla pacjenta.