Terapia anty-IgE w chorobach alergicznych

Terapia anty-IgE jest nową metodą leczniczą wprowadzoną ostatnio do terapii astmy oskrzelowej atopowej (alergicznej).

Astma jest przewlekłą chorobą zapalną. W mechanizmie powstania przewlekłej alergicznej reakcji zapalnej w drogach oddechowych bierze udział wiele komórek układu odpornościowego i substancji przez nie uwalnianych, a immunoglobulina E odgrywa w tym procesie główną rolę. Przeciwciała IgE produkowane przez komórki plazmatyczne pod wpływem IL4, IL5 i IL13 wiążą się z błoną komórkową komórek tucznych, czyli mastocytów, za pomocą swoistych receptorów dla IgE, czyli Fcepsilon R1 i FcepsilonR2. Mastocyty są obecne w tkance łącznej, a także w błonach śluzowych dróg oddechowych. Jeżeli do organizmu wniknie alergen, to jest wiązany z IgE na powierzchni komórki tucznej, a to połączenie powoduje tzw. degranulację komórki tucznej i uwolnienie mediatorów reakcji alergicznej. Z ziarnistości komórki zostaje najpierw wyrzucona histamina, a w chwilę potem wydostają się na zewnątrz wyprodukowane przez komórkę pochodne kwasu arachidonowego, tj. leukotrieny i prostoglandyny. Wszystkie te substancje są odpowiedzialne za wystąpienie szeregu objawów klinicznych alergii czy atopowej astmy oskrzelowej (patrz rycina).

Przeciwciała IgE
Przeciwciała IgE odrywają kluczową rolę w patogenezie alergii. Gdyby uniemożliwić ich gromadzenie się na powierzchni komórek tucznych, problem alergii byłby rozwiązany. Terapia antyIgE preparatem Omalizumab (Xolair) zmierza w tym kierunku.

Omalizumab jest humanizowanym przeciwciałem, które w ponad 90 proc. łączy się z domeną Cy3 fragmentu Fc przeciwciała IgE odpowiedzialnego za swoiste łączenie się z receptorem o dużym powinowactwie do IgE, czyli Fc (R1 na mastocycie – zatem „komórka tuczna jest rozbrojona”. Związane z omalizumabem przeciwciała IgE stają się nieaktywne i są metabolizowane przez wątrobę i wydalane przez nerki. Zaletą preparatu Omalizumab jest to, iż wiąże przeciwciało IgE, a nie receptor oraz cechuje go mała immunogenność.

Funkcje przeciwciał
Przeciwciała IgE w organizmie człowieka przede wszystkim pełnią funkcję przeciwpasożytniczą. Istniała więc obawa, że sztuczne zmniejszenie poziomu tych przeciwciał u alergików może grozić zakażeniem pasożytami, jednakże badania naukowe rozwiały te obawy. Przeciwciała antyIgE nazywamy przeciwciałami monoklonalnymi – wytwarzane są bowiem przez mysie limfocyty, które wcześniej poddano klonowaniu.

Obecnie monoklonalne przeciwciała antyIgE są „humanizowane” za pomocą inżynierii genetycznej – składają się w 95 proc. z białek pochodzenia ludzkiego, a tylko w 5 proc. z białek pochodzenia mysiego. Między innymi dlatego terapia antyIgE jest bezpieczna – ludzkie białka są dobrze tolerowane przez organizm człowieka.

Omalizumab (Xolair)
Omalizumab (Xolair) stanowi przełom w terapii alergii i astmy. Lek ten dowiódł swej skuteczności w wielu badaniach klinicznych. Okazało się, że wśród pacjentów z astmą alergiczną otrzymujących omalizumab można było zmniejszyć dawkę glikokortykosteroidów wziewnych (podstawowy lek stosowany w leczeniu astmy) o 7580 proc., a u dzieci nawet o 100 proc.

Mimo stosowania mniejszych dawek leków przeciwastmatycznych, u osób otrzymujących omalizumab objawy astmy wyraźnie zmalały, zmniejszyła się ilość nocnych napadów astmy, a czynność płuc i jakość życia znacznie się poprawiły. Lek daje szansę poprawy życia przede wszystkim tym chorym, u których leczenie dostępnymi dotychczas środkami okazało się nieskuteczne lub niewystarczające.

Omalizumab działa niezależnie od tego, czy chory jest uczulony na pyłki roślin, sierść zwierząt czy roztocze kurzu domowego. Na razie lek jest przeznaczony do leczenia astmy oskrzelowej – jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży (od 12 r.ż.) z umiarkowaną i ciężką astmą przewlekłą, u których stwierdzono dodatni wynik testu skórnego lub reaktywność in vitro na całoroczne alergeny wziewne, a także u osób, którym objawy astmy nie dają się kontrolować przy pomocy kortykosteroidów wziewnych.

Lek jest już zarejestrowany w Polsce. Dla pewnej grupy pacjentów, szczególnie tych, u których zawiodły stosowane obecnie metody lecznicze, jest to jedyna alternatywa terapeutyczna. Dawkowanie Omalizumabu jest uzależnione od masy ciała pacjenta i od początkowego stężenia IgE całkowitego: 12 ampułki leku podaje się co 24 tygodnie (ampułki zawierają 150 mg leku).

Poważnym ograniczeniem w stosowaniu tego leku będzie jego cena – koszt jednej ampułki wynosi obecnie ok. 2500 zł. Koszt leczenia waha się od 5000 zł miesięcznie (dla pacjentów o ciężarze ciała w granicach 3090 kg i stężeniu IgE w surowicy od 30 do 200 IU/ml) do 22500 zł (dla pacjentów o ciężarze ciała w granicach 3070 kg i stężeniu IgE w surowicy od 500 do 700 IU/ml).

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania preparatu Xolair w innych chorobach alergicznych niż astma nie zostało jeszcze ostatecznie ustalone. Jednak przeprowadzone dotychczas badania potwierdzają, iż lek ten może być również stosowany z powodzeniem w leczeniu innych stanów alergicznych zależnych od IgE.

#Schemat degranulacji mastocyta prowadzący do uwolnienia mediatorów reakcji alergicznej

1.jądro komórkowe
2.ziarnistości komórkowe zawierające mediatory reakcji alergicznej
3.alergeny
4.immunoglobuliny E (IgE)

#Mediatory reakcji alergicznej

1. preformowane – magazynowane w ziarnistościach

• histamina, serotonina
• proteoglikany o tryptaza, chymaza, karboksypeptydaza
• czynniki chemotaktyczne – PAF (płytek krwi), TxA2 (tromboksanu A2), ECFA (eozynofili), NCF (neutrofili)

1. generowane – metabolity kwasu arachidonowego: głównie prostaglandyna D2, leukotrieny C4, D4
2. cytokiny

tekst:
dr n. farm. Sławomir Białek
Katedra i Zakład Biochemii i Chemii Klinicznej,
Wydział Farmaceutyczny AM w Warszawie
dr Katarzyna Gosk
Zakład Anatomii Prawidłowej, Centrum Biostruktury AM w Warszawie