Opracowanie technologii otrzymywania żeli okulistycznych na bazie pochodnych celulozy z siarczanem amikacyny

Leczenie schorzeń narządu wzroku polega na stosowaniu preparatów o działaniu miejscowym i ogólnym. Większość z nich stanowią leki podawane bezpośrednio do oka. Jednym z głównych problemów terapii okulistycznej jest utrzymanie wymaganego stężenia leku w miejscu jego działania przez przedłużony czas. To przedłużone działanie można uzyskać przez zastosowanie układów o podwyższonej lepkości takich jak: maści, lipożele i hydrożele. Maści posiadają jednak liczne wady, m.in. powodują znaczne ograniczenie ostrości widzenia oraz sklejanie się spojówek. Dlatego są stosowane głównie na noc. Hydrożele zaś stanowią nowoczesną oftalmiczną postać leku, utrzymującą się w worku spojówkowym przez dłuższy czas i zapewniającą wyższą biodostępność oraz minimalne zakłócenie zdolności widzenia.

Obecnie na polskim rynku farmaceutycznym znajdują się jedynie krople z siarczanem amikacyny. Nie ma natomiast takiego leku okulistycznego, który zapewniałby przedłużone działanie tego antybiotyku i równocześnie zniósł konieczność jego wielokrotnego podawania w ciągu dnia. Dlatego celem mojej pracy było opracowanie technologii otrzymywania żeli z 0,3 proc. zawartością amikacyny (w postaci siarczanu), a następnie wybranie jednego o lepkości najbardziej zbliżonej do lepkości żelu referencyjnego „Solcoseryl”.

Biofarmaceutyczne aspekty podawania leków do oczu
Dostępność biologiczna substancji leczniczej podanej do oka wynosi mniej niż 10 proc., często nawet tylko 1 proc. Dlatego ważne jest dostarczenie leczniczej dawki i utrzymanie wymaganego stężenia leku w miejscu jego działania przez przedłużony czas. Dla roztworów czas ten jest krótki ze względu na właściwości dynamiczne układu łzowego i istnienie w oku licznych barier, a ilość zaabsorbowanego leku stanowi tylko małą część ilości podanej. Przedłużenie czasu utrzymywania się substancji leczniczej w miejscu podania można uzyskać przez zastosowanie układów o podwyższonej lepkości (wkładki, maści, żele lipofilowe i hydrofilowe).

Maści zapewniają dłuższy kontakt z okiem, ale posiadają liczne wady, m.in. pogarszają widzenie i sklejają spojówki. Dlatego też prowadzone są badania nad udoskonaleniem istniejących już postaci leku i poszukiwaniem nowych rozwiązań. Szczególnym zainteresowaniem cieszą się związki polimerowe, których zastosowanie pozwala na regulację i optymalizację przedrogówkowego wydłużenia działania substancji leczniczej.

Hydrożele
Hydrożele to układy polimerowe charakteryzujące się zdolnością pęcznienia w wodzie i przechodzenia z formy zolu w żel. Ośrodkiem dyspersyjnym jest woda. Są one stosunkowo nową postacią leków okulistycznych. Do ich sporządzania stosuje się zazwyczaj polimery o wyższej masie cząsteczkowej i w większym stężeniu w porównaniu z roztworami wodnymi o zwiększonej lepkości. Po aplikacji hydrożele łatwo mieszają się z płynem łzowym. W stosunku do maści wykazują liczne zalety:

• poprawę dostępności biologicznej – zwiększenie skuteczności działania leku w podanej dawce przez wydłużenie czasu kontaktu z rogówką, poprawa penetracji i przenikania, jak również wydłużenie czasu działania, związane ze zmniejszeniem częstości podawania;
• kontrolowane uwalnianie środka leczniczego;
• redukcja systemowych działań niepożądanych;
• dobra adhezja;
• minimalny ubytek preparatu drogą kanału łzowego.

Z punktu widzenia pacjenta ta postać leku jest korzystniejsza, ponieważ ma on możliwość stosowania większych przedziałów czasowych w podawaniu leku, łatwo ją aplikuje, nie występują zakłócenia w widzeniu po jej nałożeniu ani odczucie obecności ciała stałego w oku oraz następuje obniżenie działania drażniącego substancji czynnej i substancji pomocniczych. Dzięki wymienionym wyżej zaletom hydrożele skutecznie konkurują z dotychczas stosowanymi postaciami leków okulistycznych, tj. kroplami, maściami czy zawiesinami.

Rodzaje hydrożeli
Ze względu na formę aplikacji możemy wyróżnić dwa rodzaje hydrożeli: o konsystencji półstałej (pochodne celulozy, alkohol poliwinylowy, kwas hialuronowy) oraz tworzące hydrożel po aplikacji do oka pod wpływem zmiany odczynu pH, podwyższonej temperatury czy aktywności jonowej (Poloxamer, guma Gellan).

Przy tworzeniu hydrożeli bardzo ważny jest wybór polimerów o odpowiednich właściwościach fizykochemicznych, ponieważ hydrożele powinny w jak najmniejszym stopniu oddziaływać na funkcje fizjologiczne oka. Najczęściej do sporządzania tej postaci leku stosuje się etery celulozy, a także syntetyczne polimery, takie jak alkohol poliwinylowy czy kwas poliakrylowy. Ostatnio coraz bardziej na znaczeniu zyskuje stosowanie kwasu hialuronowego ze względu na jego zgodność biologiczną i właściwości mukoadhezyjne.

Hydrożele są obecnie szeroko stosowane w terapii suchego oka. Preparaty te nazywane są sztucznymi łzami. Ich zadaniem jest nawilżanie powierzchni gałki ocznej oraz wytworzenie filmu wodnego. Na rynku znaleść można wiele leków tego rodzaju, np. Visine, Oculotect Fluid, Hylo-Comod, Oftagel, Vidisic. Na rynku dostępne są również hydrożele mające działanie przeciwzapalne, łagodzące i przyspieszające gojenie uszkodzonej rogówki takie jak: Corneregel, Solcoseryl, Oculotect Gel, KeratoStill.

Część eksperymentalna
W toku badań wykonano szereg żeli na bazie pochodnych celulozy z 0,3 proc. zawartością amikacyny (w postaci siarczanu). Jako substancje żelujące zastosowano:

• Metylocelulozy – MC 37684 (2 proc., 3 proc., 4 proc.); MC AUSTRIA (1 proc., 2 proc.); MC ENGLAND (1 proc., 2 proc.)
• Hydroksyetylocelulozę – NATROSOL (2 proc., 3 proc., 4 proc.)
• Hydroksypropylometylocelulozy – HPMC K 100M (1 proc., 2 proc., 3 proc.); HPMC E-4M (1,5 proc., 2 proc., 3 proc.); HPMC E-15 (2 proc., 3 proc., 4 proc.); HPMC E-5 (2 proc., 3 proc.); HPMC F-50 (1,5 proc., 2 proc., 3 proc., 4 proc., 5 proc.).Dysponując okulistycznymi żelami referencyjnymi (Solcoseryl, Vidisic, Corneregel) przeprowadzono ocenę wizualną wykonanych preparatów i na tej podstawie wytypowano dziewięć z nich do dalszych badań.

Szczegółowe badania reologiczne przeprowadzone z wykorzystaniem reometru RV DV-III firmy Brookfield pozwoliły na wybranie – jako najlepszego – żelu sporządzonego na bazie 3 proc. hydroksyetylocelulozy „NATROSOL” o następującym składzie:

• HEC „NATROSOL” 3,0 g
• Amikacyna (w postaci siarczanu) 0,3 g 
• Chlorek benzalkoniowy 0,01 g
• Bufor fosforanowy ad 100,0 

Żel ten wykazał lepkość najbardziej zbliżoną do lepkości referencyjnego żelu okulistycznego „Solcoseryl”, sporządzonego również na podłożu z pochodną celulozy. Pozostałe wykonane żele wykazały mniejszą lub większą lepkość w stosunku do lepkości „Solcoserylu”. Wybrana maść hydrożelowa z siarczanem amikacyny została podana badaniu mikrobiologicznemu metodą cylinderkowo-płytkową w celu określenia aktywności biologicznej antybiotyku. Ex temporae średnia aktywność wyniosła 96,86 proc. i mieści się w granicach 90-110 proc. zgodnie z normami FP V przewidzianymi dla amikacyny. Po miesiącu przechowywania w temp. + 40C aktywność nie uległa zmianie i wyniosła średnio 98,17 proc. Natomiast po miesiącu przechowywania w temp. + 500C aktywność zmalała dwukrotnie, średnio do 43,34 proc., co świadczy o rozkładzie antybiotyku w podwyższonej temperaturze.

W dalszym toku pracy przeprowadzono ponownie ocenę wizualną, badanie pH oraz badania reologiczne wybranego żelu przechowywanego przez miesiąc w warunkach + 40C i + 500C (przyspieszonego starzenia). W temp. + 40C zaobserwowano niezmienność parametrów, tj. pH, lepkości, rozsmarowywalności i przylepności. Z kolei w temp. + 500C pH żelu nieznacznie spadło (z 6,8 do 6,67), lepkość spadła aż trzykrotnie, zmniejszyła się również przylepność i rozsmarowywalność. Świadczy to o upłynnieniu preparatu. Zbadano również jałowość wybranej maści hydrożelowej ex temporae i po miesiącu przechowywania w różnych warunkach. Badania wykazały jałowość maści hydrożelowej niezależnie od czasu badania i warunków jej przechowywania.

tekst: mgr farm. Katarzyna Mrozowska