Jak leczyć NIEPŁODNOŚĆ

Jeśli po roku regularnego współżycia, bez zastosowania środków antykoncepcyjnych, nie dochodzi do ciąży, rozpoznaje się niepłodność. Dotyczy ona w tej chwili w Polsce co piątej pary.

Wiele jest przyczyn niepłodności. Nierzadko to proces złożony, leżący po stronie i kobiety, i mężczyzny. W przypadku niepłodności kobiecej najczęściej rozpoznaje się zaburzenia owulacji, czynnik szyjkowy, obustronną niedrożność (lub bardzo uszkodzoną drożność) jajowodów, występowanie schorzeń (endometrioza, zespół policystycznych jajników, przedwczesne wygaśnięcie czynności jajników). Znane są również przyczyny organiczne: występowanie wad lub innych nieprawidłowości anatomicznych zlokalizowanych w narządzie rodnym.

Coraz częściej przyczyny niepłodności leżą po stronie męskiej. Od kilku lat notuje się sukcesywne obniżanie parametrów nasienia – do tego stopnia, że staje się to wskazaniem do wykonania procedury IVF, z ograniczeniem dalszej diagnostyki dotyczącej kobiety.

INDUKCJA OWULACJI
W zależności od ustalonej przyczyny niepłodności, stosujemy różne formy terapii, zachowawcze lub zabiegowe.

Jedną z najczęściej stosowanych jest indukcja owulacji. Stosuje się ją głównie u pacjentek, u których jajeczkowanie nie występuje lub występuje rzadko, w wyniku dysfunkcji układu podwzgórzowo-przysadkowego. Zastosowanie mają tu głównie leki z grupy antyestrogenów, na czele z najczęściej wybieranym cytrynianem klomifenu (Clostilbegyt). Lek indukuje owulację przez wzrost częstotliwości pulsów GnRH, działając bezpośrednio na neurony podwzgórza. Działanie to powoduje wzrost wydzielania LH i w mniejszym stopniu FSH.

Warunkiem powodzenia indukcji owulacji jest wydolny układ podwzgórzowo-przysadkowy, natomiast w przypadku hypoestrogenizmu działanie jego jest nieskuteczne. Lek znajduje również zastosowanie wśród pacjentek z zespołem policystycznych jajników. Należy jednak pamiętać, że 20-30 proc. z nich jest oporna na jego działanie. Stosując CC, uzyskuje się owulację u 70 proc. pacjentek, jednakże liczba ciąż jest mniejsza i wynosi 33 proc.

Przyczyna tak znacznej różnicy jest złożona. Główne znaczenie ma antyestrogenowe działanie leku i jego wpływ na śluz szyjkowy i endometrium, a także wyższy odsetek występowania zespołu luteinizacji niepękniętego pęcherzyka (LUF). Należy także pamiętać o embriotoksycznym działaniu leku i jego wpływie na częstsze powstawanie nieprawidłowych podziałów w dojrzewającej komórce jajowej. Stąd wynika także zwiększenie odsetka poronień ciąż wczesnych. W skrajnych przypadkach lek może powodować wystąpienie zespołu hiperstymulacji. CC najczęściej jest podawany w schemacie 5-9. dzień cyklu po 1 (50 mg) lub 2 tabletki (100 mg).

Drugim, rzadziej wykorzystywanym lekiem z tej grupy, jest Tamoksyfen. Hamuje on wiązanie estrogenów z receptorem, działając jako ich kompetytywny antagonista, chociaż w niektórych tkankach (np. rozrostach endometrium) wykazuje on działanie agonistyczne. Podawany jest najczęściej w schemacie 2×10 mg/d przez 10 dni począwszy od 5. dnia cyklu.

Od około roku w indukcji owulacji znajduje także zastosowanie Letrozol (Femara). Jest to niesteroidowy inhibitor syntezy estrogenów na drodze hamowania aromatazy, przekształcającej androgeny nadnerczowe (androstendion i testosteron) w estron i estradiol. Stosuje się go w leczeniu raka sutka; jako lek stymulujący owulację nie uzyskał w Polsce rejestracji. Schemat stosowania jest podobny jak w przypadku CC.

INIEKCJE GONADOTROPIN
W przypadku nieskuteczności indukcji owulacji przy zastosowaniu wyżej wymienionych preparatów zastosowanie znajdują iniekcje gonadotropin. Do niedawna dostępne były na rynku leki otrzymywane z moczu kobiet po menopauzie. Poddawano je oczyszczaniu, w celu uzyskania preparatu FSH pozbawionego aktywności LH, tzw. urofolitropiny. Dziś wykorzystuje się głównie rekombinanty ludzkiej folitropiny, wytwarzanej z zastosowaniem technologii rekombinowanego DNA. Ekspresja ludzkiego genu FSH jest uzyskiwana w oocytach chomika chińskiego.

Wskazaniem do stosowania gonadotropin jest indukcja owulacji oraz kontrolowana hiperstymulacja jajników, wchodząca w skład procedur rozrodu wspomaganego.

U mężczyzn leki tej grupy znajdują zastosowanie w indukcji spermatogenezy w przypadkach zaburzeń układu podwzgórzowo-przysadkowego. U kobiet z niepłodnością spowodowaną niewydolnością podwzgórzowo-przysadkową leki te dają szansę na indukcję jajeczkowania i zajście w ciążę. Leczenie nimi stosuje się również u kobiet z zespołem policystycznych jajników. 25-30 proc. kobiet z tym schorzeniem nie odpowiada na leczenie antyestrogenami i są one kandydatkami do podania gonadotropin. Zastosowanie ich konwencjonalnych dawek wiąże się jednak z wysokim wskaźnikiem występowania ciąż wielopłodowych i zespołem hiperstymulacji jajników. Leczenie niskimi dawkami pozwala zmniejszyć liczbę powikłań. Zdecydowanie gorsze wyniki leczenia obserwuje się u pacjentek z podwyższonym stężeniem LH i otyłością.

Oprócz wymienionych powikłań dodatkowo należy zwrócić uwagę na zwiększoną liczbę małych pęcherzyków powstających w jajnikach w przebiegu PCO, w wyniku stymulacji egzogennymi gonadotropinami, stosunkowo niski wskaźnik zajść w ciążę (ok. 28 proc.) oraz wysoki (ok. 30 proc.) wskaźnik poronień. W kontrolowanej hiperstymulacji jajników, stosowanej w rozrodzie wspomaganym, używa się gonadotropin łącznie z analogami gonadoliberyny.

SCHEMATY STYMULACJI
Dobiera się je indywidualnie dla pacjentki. Najczęściej stosowany jest tzw. protokół długi, w którym analog agonistyczny GnRH (najczęściej w formie depot) podaje się w II fazie poprzedzającego cyklu (21. dzień), a właściwą stymulację rozpoczyna ok. 5. dnia cyklu (po oznaczeniu wartości LH, która powinna być w granicach 1,5 mIU/ml). Dawka rozpoczynająca najczęściej wynosi 150 IU preparatu gonadotropowego. Stymulacja trwa najczęściej 12 dni.

Kolejnym protokołem kontrolowanej hiperstymulacji jajników, jest tzw. protokół krótki z zastosowaniem analogu agonistycznego GnRH podanego od 1. dnia cyklu oraz preparatu gonadotropowego od 3. dnia cyklu. Stymulacja trwa średnio 12 dni. Od kilku lat coraz większym uznaniem cieszy się zastosowanie tzw. protokołu krótkiego z użyciem antagonisty GnRH. Stymulację hormonalną rozpoczyna się od podania preparatu gonadotropowego w 3. dniu cyklu, a następnie, po osiągnięciu stężenia estradiolu w surowicy krwi >800 pg lub stwierdzeniu pęcherzyków jajnikowych w badaniu USG >15 mm, dołącza się antagonistę GnRH. W każdym z tych protokołów kolejną dawkę leku ustala się na podstawie oznaczonego poziomu estradiolu w surowicy krwi i wzrostu pęcherzyków w jajniku, ocenianych na podstawie dopochwowej ultrasonografii. Zakończeniem stymulacji jest podanie HCG w dawce 5-10 tys.j. Po 36 godzinach wykonuje się punkcję wszystkich pęcherzyków znajdujących się w jajnikach, celem odzyskania dojrzałych oocytów.

U pacjentek z zespołem PCO zastosowanie znajdują protokoły IVM, które nie wymagają stymulacji hormonalnej (istnieje u nich bardzo duże ryzyko zespołu hiperstymulacji jajników) lub jedynie podania HCG przed planowaną punkcją. Otrzymujemy niedojrzałe komórki jajowe. Ich dojrzewanie odbywa się przez całą dobę w warunkach laboratoryjnych. Dopiero następnego dnia po punkcji oocyty są zapładniane. Protokół ten eliminuje niebezpieczeństwo wystąpienia zespołu hiperstymulacji jajników, jednak jego skuteczność jest mniejsza w porównaniu z klasycznymi protokołami stymulacyjnymi, gdzie uzyskuje się dojrzałe komórki jajowe.

POWIKŁANIA
Leczenie gonadotropinami powoduje zwiększenie liczby dojrzewających pęcherzyków, co zwiększa ryzyko wystąpienia ciąży wielopłodowej. Kolejnym problemem jest zwiększona folikulogeneza i przedwczesna luteinizacja, co prowadzi do braku odpowiedniej dojrzałości oocytów i niewydolności ciałka żółtego. W celu uniknięcia tego powikłania łączy się leczenie gonadotropinami z analogami GnRH.

Głównym powikłaniem leczenia gonadotropinami jest zespół hiperstymulacji jajników (OHSS). Obejmuje on powiększenie jajników, zwiększenie wydzielania steroidów płciowych oraz wysięki do jam ciała. Wysięki są wynikiem wzrostu przepuszczalności naczyń krwionośnych i przesunięcia płynu oraz białek z łożyska naczyniowego do jam ciała. Zmniejszenie objętości płynu w przestrzeni wewnątrznaczyniowej powoduje hemokoncentrację, zmniejszenie perfuzji narządów wewnętrznych i zwiększenie ryzyka wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej.

W zależności od nasilenia objawów wyróżnia się cztery stopnie ciężkości zespołu. Substytucyjne podawanie progesteronu uważa się za czynnik zmniejszający ryzyko OHSS. Najbardziej narażone na wystąpienie zespołu hiperstymulacji jajników są kobiety młode (<35 rż), z zespołem PCO, asteniczną budową ciała, wysokim stężeniem estradiolu w surowicy krwi (>4000 pg/ml), będące w ciąży.

Przeciwwskazania do podania gonadotropin to niezdiagnozowana hiperprolaktynemia, niedoczynność tarczycy i nadnerczy, torbiele jajników, niezdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych, nowotwory sutka, endometrium i jajnika, pierwotna niewydolność jajników.