Izoenzym CYP2C9

W poprzednim artykule przyjrzeliśmy się izoformie CYP1A2 cytochromu P450. Tym razem proponujemy przegląd leków metabolizowanych przez izoformę CYP2C9.

Izoforma CYP2C9 jest głównym enzymem metabolizującym niesteroidowe leki przeciwzapalne, doustne leki przeciwcukrzycowe oraz inhibitory konwertazy angiotensynowej. Do najważniejszych substratów tego izoenzymu należą takie leki, jak: alosetron, celekoksyb, chlorpropamid, diklofenak, flurbiprofen, fluwastatyna, glimepiryd, glipizyd, gliburid, ibuprofen, infometacyna, irbesartan, kandesartan, losartan, meloksykam, montelukast, naproksen, fenobarbital, fenytoina, piroksykam, rosiglitazon, rozuwastatyna, sulfametoksazol, tolbutamid, torsemid, walsartan i warfaryna.

Inhibitory CYP2C9
Leki hamujące aktywność CYP2C9 wpływają na zwiększenie stężenia we krwi substratów tego izoenzymu, co może skutkować wystąpieniem bądź nasileniem działań niepożądanych tych leków. Najważniejszymi lekami o właściwościach inhibujących CYP2C9 są: amiodaron, delawirdyna, disulfiram, efavirenz, flukonazol, fluorouracyl, imatinib, klopidogrel, metronidazol, mikonazol, fenytoina, sulfametoksazol, sulfinpirazon, kwas walproinowy, worikonazol.

Induktory CYP2C9
Leki indukujące izoformę CYP2C9 przyczyniają się do zredukowania skuteczności substratów tego enzymu. Interakcje tego typu mogą być zdradzieckie, gdyż zamiast widocznych działań niepożądanych skutkują brakiem skuteczności leku. W przypadku świadomego jednoczesnego stosowania induktora i substratu CYP2C9 niekiedy zwiększa się dawkę drugiego leku w celu kompensacji efektu indukcji. Grozi to jednak pojawieniem się toksycznych objawów po odstawieniu leku indukującego ten cytochrom.

Do najważniejszych leków indukujących CYP2C9 należą: barbiturany, gryzeofulwina, fenytoina, karbamazepina, primidon, ryfampicyna, dziurawiec.

Najważniejsze interakcje
Do najważniejszych interakcji zachodzących z udziałem opisywanego izoenzymu należą interakcje z warfaryną i fenytoiną. Duże znaczenie mają także wzajemne oddziaływania z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi.

Dla innych substratów CYP2C9, takich jak wspomniane wcześniej NLPZ oraz inhibitory konwertazy angiotensynowej, interakcje z inhibitorami i induktorami tej izoformy nie są poparte dużą liczbą doniesień. Jednak ryzyko wystąpienia takich interakcji zawsze należy brać pod uwagę.

Aktywność izoformy CYP2C9 u pacjentów
Aktywność tej izoformy cytochromu P450 jest uwarunkowana genetycznie i dość zróżnicowana. Czasem – w celu oznaczenia optymalnej dawki przyjmowanego leku oraz oceny narażenia na interakcje lekowe – niezbędne jest wykonanie testów farmakogenetycznych.

Podsumowanie
Izoenzym CYP2C9 związany jest z powstawaniem wielu interakcji lekowych. Znajomość inhibitorów i induktorów tej izoformy pozwoli farmaceucie na szybkie oszacowanie ryzyka wystąpienia potencjalnych negatywnych efektów koadministracji leków. Szczególne znaczenie ma to w przypadku doustnych leków hipoglikemizujących.