Hipercholesterolemia i Ezetymib

Ezetymib, choć wprowadzony do lecznictwa już dziesięć lat temu, nadal jest postrzegany jako nowość. Dotychczasowe wyniki badań pokazują zarówno pozytywne strony terapii tym lekiem, jak i liczne kontrowersje dotyczące jego właściwości.

Ezetymib jest stosowany w terapii hipercholesterolemii w skojarzeniu ze statynami oraz w monoterapii sitosterolemii. W rąbku szczoteczkowym jelita cienkiego blokuje on transportujące cholesterol białko NPC1L1 na powierzchni enterocytów. W ten sposób wydatnie obniża wchłanianie cholesterolu i fitosteroli w przewodzie pokarmowym, co powoduje spadek stężenia cholesterolu w osoczu o 15-20 proc.

Selektywne hamowanie białka NPC1L1 odróżnia ezetymib od dotychczas stosowanych sekwestrantów – dodatnio naładowanych żywic jonowymiennych. Żywice również redukują wchłanianie steroli zawartych w pokarmie i żółci, lecz ich nieselektywne działanie polega na nieenzymatycznym wiązaniu, co z kolei jest przyczyną licznych interakcji.

Krążenie wątrobowo-jelitowe
Ezetymib w ponad 99 proc. wiąże się z białkami osocza, cechuje go również znaczna lipofilność. Czas półtrwania leku wynosi około doby, lecz całkowite wydalenie trwa długo – prawie 90 proc. całkowitej dawki usuwane jest z organizmu dopiero po 10 dniach.
Lek w głównej mierze pozostaje w krążeniu wątrobowo-jelitowym, o czym świadczy pojawianie się pików stężeń skorelowanych z czasem posiłków. Po przyjęciu i wchłonięciu dawki (standardowo w ciągu doby przyjmuje się 10 mg jednorazowo), ezetymib podlega natychmiastowej glukuronidacji, przechodzi do żyły wrotnej i do wątroby, skąd drogą żółciową powraca do światła przewodu pokarmowego. Następnie glukuronian ezetymibu w ponad 95 proc. ulega kumulacji w ścianie jelita. Glukuronian stanowi aż około 90 proc. całkowitego stężenia leku i wykazuje podobną aktywność w obniżaniu stężenia cholesterolu co związek macierzysty.

Obwodowe efekty plejotropowe
Pomimo że substancja lecznicza w znacznej mierze pozostaje w krążeniu wątrobowo-jelitowym, w pewnym stopniu przenika ona także do krążenia ogólnoustrojowego. Wiąże się to z obwodowym wpływem, jaki wywiera ezetymib.

Między innymi wykazano, że białko NPC1L1 – choć w znacznie mniejszym stopniu niż w enterocytach – znajduje się również na powierzchni makrofagów. Badania wykazały, że ezetymib w sposób zależny od dawki powoduje wydatne obniżenie wchłaniania utlenionych form lipoprotein LDL do makrofagów, a tym samym redukuje powstawanie komórek piankowatych, mających kluczowe znaczenie w patogenezie miażdżycy.

Niejednoznaczny efekt przeciwzapalny
Ze względu na kluczową rolę wzrostu stężenia cholesterolu frakcji LDL we krwi oraz toczących się procesów zapalnych w rozwoju płytki miażdżycowej, sprawdzono możliwe działanie przeciwzapalne ezetymibu. Liczne badania wskazały, że ezetymib powoduje obniżenie stężenia uniwersalnego markera zapalnego, jakim jest białko C-reaktywne (CRP). Interesujący przy tym jest fakt, że obniżenie stężenia CRP przez ezetymib było bardziej wyraźne, gdy lek był dodawany do terapii statyną niż gdy był stosowany w monoterapii. Zaobserwowano również słabą korelację pomiędzy zmianami stężeń LDL i CRP. Wysnuto więc wniosek, że najprawdopodobniej działanie przeciwzapalne ezetymibu wynika z obniżenia stężenia „złego” cholesterolu i ujawnia się podczas terapii łączonej ze statyną.

Ciekawe rezultaty przyniosły doświadczenia na modelu zwierzęcym, gdzie do redukcji zewnętrznych stanów zapalnych wykorzystano różne leki stosowane w terapii hipercholesterolemii. Okazało się, że ezetymib miał zdolność zmniejszania sztucznie indukowanego stanu zapalnego. Statyny również prezentowały takie właściwości, przy czym efekt malał wraz ze wzrostem polarności związku chemicznego. Niestety, obecnie brak jest dokładniejszych informacji na temat molekularnych mechanizmów przeciwzapalnego działania ezetymibu.

Pojawiają się wątpliwości
Wieloośrodkowe randomizowane badanie kliniczne ENHANCE, w którym pacjentom z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną podawano simwastatynę lub simwastatynę z ezetymibem wykazało, że dołączenie inhibitora wchłaniania cholesterolu pozwoliło na istotnie większe obniżenie stężenia cholesterolu LDL-C, cholesterolu całkowitego oraz triglicerydów. Niemniej jednak nie odnotowano różnicy w przyroście grubości błony wewnętrznej i środkowej tętnicy szyjnej pomiędzy pacjentami stosującymi statynę wraz z ezetymibem i monoterapię simwastatyną. Po dwóch latach przyrost grubości w grupie przyjmującej ezetymib okazał się nawet większy.

Również randomizowane wieloośrodkowe badanie kliniczne SEAS nie wykazało przewagi łącznego stosowania simwastatyny i ezetymibu nad placebo u pacjentów ze stenozą aortalną. Łączona terapia w czasie 52 miesięcy stosowania o 60 proc. redukowała stężenie cholesterolu LDL, lecz nie zmniejszała ryzyka poważnych incydentów sercowo-naczyniowym w postaci zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca bez zgonu, wymiany zastawki, czy zabiegu przezskórnej interwencji wieńcowej. Co prawda podawanie simwastatyny i ezetymibu pozwoliło na zaobserwowanie zniżkowego trendu, lecz przypisanie ostatecznego efektu poszczególnym lekom nie było możliwe.

Potencjał kancerogenny
Badanie SEAS ujawniło jeszcze jeden niepokojący fakt. Znane są łagodne działania niepożądane ezetymibu w postaci np. zaburzeń żołądkowo-jelitowych czy zmęczenia, lecz w grupie pacjentów stosujących simwastatynę i ezetymib odnotowano również zwiększoną częstość występowania nowotworów, najczęściej skóry i prostaty oraz zwiększoną śmiertelność z powodu nowotworów. Znacznie większe badania kliniczne – SHARP i IMPROVE-IT – wydają się jednakże obalać pogląd o potencjalnie kancerogennym działaniu ezetymibu. Co więcej, badania na zwierzętach wskazują, że lek może posiadać wręcz przeciwne właściwości, gdyż okazał się zwiększać stężenie trombospondyny-1, inhibitora angiogenezy, w ksenograftach ludzkiego raka prostaty.

Dowód wciąż oczekiwany
Pomimo wszelkich zalet ezetymibu, dotychczasowe doświadczenie kliniczne nie pozwalają niestety jednoznacznie stwierdzić, że lek pozwala zmniejszyć zachorowalność i śmiertelność z powodu incydentów sercowo-naczyniowych. Obecnie z niecierpliwością oczekuje się na wyniki badania klinicznego IMPROVE-IT, które obejmuje ponad 18 tys. pacjentów. Jego celem jest analiza klinicznej skuteczności i bezpieczeństwa połączenia ezetymibu z simwastatyną w porównaniu z monoterapią statynową u osób z wysokim ryzykiem ostrego zespołu wieńcowego. Zakończenie badań przewiduje się na czerwiec 2013 roku.

Piśmiennictwo u autora