Generyki – szansa czy zagrożenie?

W wielu krajach przy ustalaniu list refundacyjnych istnieje tendencja do zastępowania leków oryginalnych generykami. Zakłada się przy tym, że lek odtwórczy ma identyczne działanie jak lek oryginalny. Nie jest to jednak takie oczywiste.

Leki generyczne, czyli leki odtwórcze, są powszechnie stosowane w lecznictwie niemal na całym świecie. Przyczyną są względy ekonomiczne – preparaty te są wielokrotnie tańsze od ich oryginalnych odpowiedników. Jest to zrozumiałe, bowiem koszt badań i produkcji leku odtwórczego stanowi zaledwie ułamek kosztów wprowadzenia na rynek leku innowacyjnego. W wielu krajach istnieje tendencja do zastępowania leków oryginalnych lekami odtwórczymi przy ustalaniu list preparatów refundowanych. Zakłada się przy tym, że lek odtwórczy ma identyczne działanie terapeutyczne jak ten oryginalny.

Istotne różnice
Wydaje się, że tak powinno być – lek odtwórczy i lek oryginalny zawierają te same aktywne substancje chemiczne w takiej samej postaci i dawce, co zresztą jest warunkiem uznania ich za leki równoważne pod względem farmaceutycznym. Leki oryginalne i generyczne mogą się jednak znacząco różnić, gdy chodzi o ich efekt terapeutyczny.

Wpływa na to kilka czynników. Niemal każdy lek oprócz aktywnego składnika zawiera rozmaite dodatki, które umożliwiają wytworzenie jego postaci handlowej. Są to np. substancje wypełniające lub konserwujące. Prawie niemożliwe jest, by były one identyczne i w takich samych ilościach w preparacie oryginalnym i generycznym. Jeżeli jest to preparat stosowany dożylnie albo podawany w postaci roztworu doustnego, prawdopodobnie dodatki te nie wpłyną znacząco na wchłanianie aktywnego składnika leku.

Inaczej jest w przypadku tabletek czy kapsułek. Tu substancje pomocnicze mogą istotnie oddziaływać na uwalnianie i wchłanianie leku. Dlatego w krajach rozwiniętych przy wprowadzeniu tych postaci leku generycznego na rynek konieczne jest wykazanie równoważności biologicznej leku oryginalnego z odtwórczym.

Metodyka badań
WHO zaleca, by lek odtwórczy porównywać z jednym produktem referencyjnym uznanym na całym świecie. Badanie polega zwykle na podaniu grupom zdrowych ochotników leku oryginalnego lub generycznego i określeniu przynajmniej głównych parametrów farmakokinetycznych, tj. pola pod krzywą stężenia substancji w osoczu w zależności od czasu, maksymalnego stężenia w osoczu oraz czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego. Leki uważa się za równoważne, jeżeli preparaty oryginalny i odtwórczy – różnią się nie więcej niż o 20 proc.

Taka metodyka rodzi jednak pewne wątpliwości. Bada się bowiem młodych i zdrowych ochotników płci męskiej, podczas gdy leki stosuje się u pacjentów chorych, różnej płci i w różnym wieku. Ze względów etycznych badań nie można prowadzić na grupach złożonych z osób chorych, co dałoby bardziej miarodajne wyniki. W celu ograniczenia kosztów badanie przeprowadza się zwykle na małych grupach, co nie pozwala na wystarczające uwzględnienie zmienności osobniczej. Wiele leków działa nie tylko poprzez substancję aktywną, lecz także przez jej metabolity. W rutynowej ocenie równoważności biologicznej badana jest wyłącznie substancja aktywna.

Należy podkreślić, że w przypadku leków odtwórczych nie wykonuje się pełnego profilu badań leku, co sprawia, że praktycznie nie wiemy, na ile lek odtwórczy jest tożsamy z oryginalnym. Oczywiście dla licznych leków o wysokim indeksie terapeutycznym badanie to jest wystarczające, gdyż nawet duże różnice we wchłanianiu między lekiem oryginalnym a generycznym nie wpłyną istotnie na proces leczenia (dotyczy to np. niektórych doustnych leków przeciwbakteryjnych czy zobojętniających sok żołądkowy).

Istnieją jednak takie leki odtwórcze, które powinny być oceniane dokładniej. Dotyczy to zwłaszcza preparatów, które mają mały stosunek dawki terapeutycznej do dawki toksycznej, tych, które działają również poprzez swoje metabolity lub są w znaczącym stopniu metabolizowane przed osiągnięciem krążenia ogólnego, jak również leków o zmodyfikowanym uwalnianiu.

Różnice w farmakokinetyce
Wyróżniono kilka kategorii leków, dla których dostępność biologiczna ma szczególne znaczenie. Są to m.in. niektóre preparaty stosowane w chorobach układu krążenia (np. digoksyna), niektóre leki psychotropowe (np. amitryptylina), przeciwdrgawkowe (np. fenytoina).

Różnice między lekiem oryginalnym a odtwórczym widać zwłaszcza w przypadku leków o przedłużonym uwalnianiu. W tych preparatach składniki inne od czynnika aktywnego mają szczególne znaczenie, gdyż decydują o tempie uwalniania substancji leczniczej. To mało prawdopodobne, by leki o zmodyfikowanym uwalnianiu produkowane przez różnych producentów miały identyczną farmakokinetykę. Aby było to możliwe, musiałyby być one produkowane z identycznych składników przy użyciu identycznej technologii produkcji.

Jakość leków generycznych
Kolejną kwestią jest jakość leków generycznych. W niektórych krajach rozwijających się albo nie ma kontroli produkowanych środków leczniczych, albo nie jest wymagana ocena równoważności biologicznej przed zarejestrowaniem leku. Problem ten niestety nie dotyczy jedynie krajów rozwijających się. Nawet w Stanach Zjednoczonych – gdzie kontrola leków jest szczególnie restrykcyjna – ok. 20 proc. leków generycznych nie może być uznanych za odpowiedniki produktów oryginalnych. Nieprawidłowości wykryto również w innych krajach wysoko rozwiniętych. Być może tę sytuację poprawi wprowadzenie międzynarodowych standardów dotyczących produkcji i badania leków odtwórczych, które będą akceptowane przez wszystkich producentów.

Czy generyki są złe?
Czy zatem należy uznać, że istnienie leków generycznych jest złe? Zdecydowanie nie, ponieważ ich stosowanie zapewnia dostęp do skutecznego leczenia pacjentom niezamożnym.

Jednak zwłaszcza dla leków o zmodyfikowanym uwalnianiu czy niskim indeksie terapeutycznym przyjęcie założenia, że są to preparaty tożsame z oryginalnymi może być niebezpieczne. W przypadku tych grup leków zamiana preparatu oryginalnego na lek odtwórczy powinna być dokonywana szczególnie ostrożnie. Leczenie powinno zostać wówczas ustawione od nowa; w przeciwnym razie lekarz i pacjent muszą liczyć się zarówno z niezadowalającym efektem terapii, jak i z wystąpieniem działań niepożądanych