Farmakoterapia schizofrenii

Schizofrenia jest przewlekłą, nawrotową chorobą psychiczną (psychozą), której konsekwencje mają wpływ na cały organizm. Odsetek chorych na schizofrenię wśród osób dorosłych sięga jednego procenta.

Najważniejsze teorie etiopatogenetyczne dotyczące schizofrenii, to teoria neurorozwojowa i teoria neuroprzekaźnikowa. Koncepcje neurorozwojowe wiążą schizofrenię z uszkodzeniem mózgu w okresie ciąży, porodu lub we wczesnym okresie rozwoju dziecka. Czynnik uszkadzający (np. toksyczny, infekcyjny) miałby zaburzać rozwój mózgowia, jednak nie na tyle wyraźnie, by było to powodem pojawienia się choroby przed okresem dojrzewania. Dopiero w czasie pokwitania i wchodzenia w dorosłość, zmieniona struktura mózgu może zwiększać podatność jednostki na działanie czynników stresogennych, prowadząc do dekompensacji stanu psychicznego i pierwszego rzutu choroby.

Koncepcje neurorozwojowe można łączyć z neuroprzekaźnikowymi, a nawet z teoriami stawiającymi na pierwszym planie czynniki natury rodzinnej i społecznej. Zaburzona struktura mózgu nie daje sobie rady z czynnikami stresogennymi natury środowiskowej, co prowadzi do okresowych zaburzeń neuroprzekaźnictwa, czyli do defektów chemicznej komunikacji między neuronami. Niezależnie od powyższego, ogólną skłonność do zachorowania warunkuje też grupa genów regulujących wzrost i różnicowanie się komórek nerwowych.

Symptomy choroby
Do podstawowych objawów schizofrenii należą tzw. objawy psychotyczne, wytwórcze, a wśród nich – dziwaczne treści myślenia i zachowania, urojenia i halucynacje. Urojenia, czyli fałszywe sądy niepodlegające korekcie, mają najczęściej charakter urojeń odnoszących i prześladowczych (np. radio nadaje audycje, w których mówi się o pacjencie, na jego życie został zawiązany spisek itp.). Halucynacje, najczęściej słuchowe, stanowią często dopełnienie urojeń (głos lub głosy słyszane przez pacjenta komentują negatywnie jego zachowanie, grożą mu, nakazują określony rodzaj postępowania itp.).

Nie mniej istotne z punktu widzenia odległego rokowania są tzw. objawy ubytkowe, „negatywne”, schizofrenii. Zalicza się do nich: osłabienie reakcji emocjonalnych, brak motywacji do działania, zmniejszone odczuwanie przyjemności, wycofanie z kontaktów społecznych, zubożenie treści myślenia i wypowiedzi. Inne objawy choroby to zachowania agresywne i wrogość wobec otoczenia, zaburzenia funkcji poznawczych (np. upośledzenie koncentracji uwagi), zaburzenia depresyjne i lękowe.

Terapia
Leki stosowane w terapii schizofrenii to przede wszystkim leki przeciwpsychotyczne (neuroleptyki). Już sama ich nazwa wskazuje, że działają głównie objawowo i nie usuwają przyczyny choroby. Nie są to więc leki przeciwschizofreniczne.

Leczenie farmakologiczne schizofrenii rozpoczyna się (lub jest modyfikowane) przy zaostrzeniu objawów, i jest kontynuowane w fazie względnej remisji. W ostrej fazie choroby terapię lekiem przeciwpsychotycznym należy podjąć jak najszybciej, ponieważ nieleczona psychoza pozostawia trwałe ślady w mózgu pacjenta.

Stosowanie jakiejkolwiek przewlekłej metody terapeutycznej wymaga opracowania i przedyskutowania planu terapii z pacjentem. Sojusz terapeutyczny i zrozumienie celów leczenia są kluczowe dla jego powodzenia. Standardem jest dziś planowanie kompleksowych oddziaływań terapeutycznych, wśród których kluczową rolę odgrywa farmakoterapia, uzupełniona o psychoedukację adresowaną do pacjenta i jego rodziny, rehabilitację i oddziaływania środowiskowe.

Wszystkie znane leki przeciw­psychotyczne blokują receptory D2/D3 dla neuroprzekaźnika – dopaminy. Ze względu na zróżnicowane funkcje dopaminy w mózgu, blokada jej receptorów przynosi efekty terapeutyczne, ale również powoduje działania niepożądane (objawy pozapiramidowe, hyperprolaktynemia). Przesłanki do stosowania leków blokujących receptory dopaminowe u osób ze schizofrenią wynikają z badań sugerujących związek neurotransmisji w obrębie niektórych szlaków dopaminowych mózgu z objawami wytwórczymi.

Nadmiar transmisji dopaminowej w starych filogenetycznie strukturach limbicznych mózgu może prowadzić do stałego poczucia nowości docierających do organizmu bodźców, do nadawania im nadmiernego znaczenia, i wreszcie – do utrwalania tych bodźców w zasobach pamięci. U pacjenta narasta poczucie uczestniczenia w czymś niezwykłym, dziwaczności otaczającego świata, a wobec „naturalnego” w takiej sytuacji niezrozumienia ze strony otoczenia – również przekonanie o własnej wyjątkowości i wyobcowaniu. Wspomniane wyżej urojenia i halucynacje są logicznym, z perspektywy pacjenta, dopełnieniem powyższej sekwencji zjawisk. Zwiększona transmisja dopaminowa może też stanowić podłoże stanów pobudzenia, agresji i lęku, obecnych na różnych etapach choroby u wielu pacjentów.

Leki I i II generacji
Leki przeciwpsychotyczne dzieli się na: leki klasyczne, czyli I generacji (haloperidol, chlorpromazyna, lewomepromazyna, flupentiksol, chlorprotiksen, perazyna, perfenazyna) oraz leki atypowe, czyli II generacji (preparaty stosowane w Polsce: klozapina, amisulpryd, aripiprazol, kwetiapina, olanzapina, risperidon, sertindol, ziprasidon). Leki II generacji są zwykle lepiej tolerowane i akceptowane przez organizm, a ryzyko wystąpienia powikłań pozapiramidowych (parkinsonizm polekowy, dystonie, dyskinezy wczesne i późne) jest w ich przypadku mniejsze.

Protoplastą leków II generacji jest klozapina, do dziś uważana przez wielu badaczy za najskuteczniejszy lek w terapii schizofrenii. Ze względu na ryzyko agranulocytozy, klozapina jest zarezerwowana w wielu krajach, także w Polsce, do leczenia pacjentów lekoopornych, a więc takich, którzy nie zareagowali na dwa leki przeciwpsychotyczne podawane w adekwatnych dawkach przez odpowiednio długi czas. Klozapina wiąże się z wieloma receptorami dla neuroprzekaźników ośrodkowych i obwodowych. Poza pożądanym wpływem na receptory dopaminowe D2 i D3 blokuje wiele innych receptorów, w tym cholinergiczne receptory muskarynowe, receptory α1- i α2-adrenergiczne, serotoninowe 5-HT2A i 5-HT2C, czy histaminowe H1.

Niezależnie od leku, efekty cholinolityczne („atropinopodobne”), związane z blokadą receptorów muskarynowych, mogą prowadzić do wystąpienia pogorszenia ostrości wzroku, suchości w ustach, tachykardii i zaburzeń rytmu serca, zaparć czy zatrzymania moczu, a w mechanizmie ośrodkowym – do zaburzeń świadomości i pogorszenia funkcji poznawczych. Antagonizowanie receptorów histaminowych H1 prowadzi do przyrostu masy ciała, zaburzeń poznawczych i nadmiernej senności. Blokowanie receptorów α1-adrenergicznych zwiększa ryzyko hipotonii ortostatycznej i zawrotów głowy. Blokowanie receptorów 5-HT2A i 5-HT2C może wzmagać apetyt i prowadzić do przyrostu masy ciała. Jak się wydaje, silna blokada receptorów 5-HT2A ogranicza za to tendencję do wywoływania zaburzeń pozapiramidowych. Blokowanie receptorów D2, poza efektem terapeutycznym, zwiększa ryzyko hyperprolaktynemii.

Podobny do klozapiny, szeroki profil receptorowy charakteryzuje olanzapinę i kwetiapinę. Na drugim biegunie, znajdują się aripiprazol i amisulpryd – leki działające głównie na receptory dopaminowe.

Skuteczność leków przeciw­psychotycznych klasycznych i atypowych w leczeniu schizofrenii potwierdziły wyniki wielu kontrolowanych badań klinicznych z użyciem placebo. Niedawno opublikowane metaanalizy potwierdziły też przewagę leków atypowych nad lekami klasycznymi. Niektóre leki II generacji mogą być bardziej skuteczne niż leki klasyczne w zakresie redukcji objawów wytwórczych (klozapina, amisulpryd, olanzapina, risperidon), ubytkowych (klozapina, amisulpryd, olanzapina, risperidon) i objawów depresji (klozapina, amisulpryd, aripiprazol, kwetiapina, olanzapina). Z drugiej strony, ryzyko powikłań metabolicznych (przyrost masy ciała, dyslipidemia, hiperglikemia, cukrzyca typu II) wydaje się być dla niektórych leków II generacji większe niż dla neuroleptyków klasycznych. Szczególnie wysokie ryzyko przyrostu masy ciała i powikłań metabolicznych charakteryzuje klozapinę i olanzapinę, średnie – sertindol, kwetiapinę i risperidon, niskie – amisulpryd. Znikome ryzyko powikłań metabolicznych dotyczy aripiprazolu i ziprasidonu.

Warto również wspomnieć o zupełnie innym aspekcie stosowania leków przeciwpsychotycznych II generacji. Leki te, ze względu na mniejsze ryzyko wystąpienia powikłań pozapiramidowych, są chętnie stosowane do redukcji zachowań agresywnych i pobudzenia u pacjentów w podeszłym wieku. Popularność leków II generacji w tym wskazaniu osłabiły wyniki metaanaliz, sugerujące wzrost ryzyka sercowo-naczyniowego oraz ogólnej śmiertelności wśród pacjentów w podeszłym wieku otrzymujących te związki. W odniesieniu do dowolnej grupy pacjentów w podeszłym wieku obowiązuje więc zasada szczególnej ostrożności w zakresie stosowania leków przeciwpsychotycznych (obu generacji).

Polifarmakoterapia
Nierozstrzygniętym problemem jest polifarmakoterapia schizofrenii. Stosowanie dwóch lub więcej leków ma zwolenników, ale i zagorzałych przeciwników. Zażywanie dwóch leków przeciwpsychotycznych znajduje uzasadnienie w przypadku pacjentów lekoopornych, u których klozapina nie jest skuteczna. U takich pacjentów politerapia polega na dodaniu do klozapiny innego leku przeciwpsychotycznego. Wzrasta liczba publikacji wskazujących na możliwość bezpiecznego dodania do klozapiny amisulprydu lub aripiprazolu, a więc leków o relatywnie wąskim spektrum receptorowym. Przed stwierdzeniem niepełnej odpowiedzi terapeutycznej na klozapinę, zalecana jest ocena jej stężenia we krwi. Ta forma monitorowania terapii jest jednak w Polsce praktycznie niedostępna.

Podsumowanie
Niestety, leki przeciwpsychotyczne stosowane w terapii schizofrenii łagodzą głównie objawy wytwórcze w zaostrzeniach, a w mniejszym stopniu objawy ubytkowe i poznawcze związane z okresami względnej remisji. Należy mieć nadzieję, że najbliższe lata przyniosą postęp przede wszystkim w zakresie leków eliminujących objawy ubytkowe i poznawcze schizofrenii.

Ideałem byłoby wprowadzenie wczesnych interwencji farmakologicznych, które trwale korygowałyby defekt neurorozwojowy, nie dopuszczając do pojawienia się choroby w populacjach wysokiego ryzyka. Choć brzmi to nieco futurystycznie, nie takie rzeczy zdarzały się w historii badań nad mózgiem…