Farmakoterapia nadciśnienia tętniczego – Miejsce antagonistów wapnia

Zakończone w ostatnich latach badania kliniczne wskazują na skuteczność leków z grupy pochodnych dihydropirydyny antagonistów wapnia w prewencji udaru mózgu – najczęstszego powikłania nadciśnienia tętniczego w wieku podeszłym.

W ostatnim raporcie ekspertów WHO wskazuje się, że nadciśnienie tętnicze stanowi najczęstszą przyczynę nadmiernej umieralności mieszkańców naszego globu. Szacuje się, że rocznie z powodu powikłań nadciśnienia umiera 7,5 miliona osób, co stanowi 12,8 proc. wszystkich zgonów na świecie. Na liście czynników ryzyka nadciśnienie wyprzedza palenie tytoniu, cukrzycę, siedzący tryb życia oraz otyłość. Ten niekorzystny wpływ nadciśnienia na zdrowie publiczne jest większy w krajach bogatszych. W skali całego globu oblicza się, że 45 proc. zgonów wywołanych chorobą wieńcową i 51 proc. będących następstwem udaru jest związanych z wysoką wartością skurczowego ciśnienia tętniczego krwi.

Wpływ jaki nadciśnienie tętnicze wywiera na zdrowie publiczne jest uzasadnieniem dla opracowywania i powszechnego wprowadzania do praktyki lekarskiej wytycznych, zawierających optymalne zasady postępowania. Powyższe zalecenia określają metody diagnostyczne, jakie należy zastosować, aby rozpoznać przyczynę nadciśnienia, wytyczne modyfikacji stylu życia i farmakoterapii, mające na celu skuteczną redukcję wartości ciśnienia tętniczego i zapobieganie powikłaniom narządowym, przy równoczesnym, korzystnym oddziaływaniu na inne czynniki ryzyka i współistniejące schorzenia. W szczególności zalecenia te mają na celu udzielenie odpowiedzi na pytania: kogo leczyć, kiedy i jakim lekiem hipotensyjnym rozpocząć leczenie, jak postępować w sytuacjach szczególnych (nadciśnienie oporne, wtórne, w ciąży, u dzieci), wreszcie – do jakiej wartości należy obniżać ciśnienie tętnicze.

Podstawę do opracowania zasad postępowania stanowią wyniki kontrolowanych badań klinicznych. W ciągu ostatnich 12 miesięcy ukazały się aktualizowane wytyczne opracowane przez Polskie Towarzystwo Nadciśnienia Tętniczego (PTNT) oraz dokument przygotowany przez Brytyjskie Towarzystwo Nadciśnienia Tętniczego (BHS) we współpracy z NICE (The National Institute for Health and Clinical Excellence).

Farmakoterapia początkowa
Podstawowa zasada indywidualizacji terapii hipotensyjnej zakłada indywidualny wybór leku w oparciu o występujące u pacjenta wskazania i przeciwwskazania do określonej grupy preparatów. Powyższa zasada odnosi się do osób z współistniejącymi innymi schorzeniami lub już ujawnionymi powikłaniami nadciśnienia tętniczego. Od jakiego preparatu powinien rozpocząć leczenie pacjent z niepowikłanym nadciśnieniem tętniczym? Wytyczne PTNT – podobnie do wcześniejszych zaleceń europejskich (ESH/ESC) – nie odpowiadają jednoznacznie na powyższe pytanie. Zostawiają lekarzowi wybór spośród pięciu podstawowych grup, w początkowej terapii hipotensyjnej wskazując także na możliwość stosowania połączeń mniejszych dawek leków. Amerykanie, którzy opóźniają edycję własnych zaleceń, w ostatniej wersji (JNC 7) jeszcze z roku 2003, wskazują na leki moczopędne, jako podstawowe preparaty w początkowej terapii chorego z niepowikłanym nadciśnieniem tętniczym.

Warto zwrócić uwagę na stanowisko Brytyjskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (BHS), które w sytuacji braku wskazań do podania konkretnej grupy preparatów bierze pod uwagę wiek pacjenta. U osób powyżej 55. roku życia lub u przedstawicieli rasy czarnej, leczenie należy rozpoczynać antagonistą wapnia (C). Jedynie, gdy antagonista wapnia nie może być przyjmowany z powodu działań niepożądanych lub istnieje zagrożenie niewydolnością serca należy zastosować diuretyk (D). NICE wyraźnie zaleca stosowanie diuretyków tiazydopodobnych (chlortalidon, indapamid) zamiast hydrochlorotiazydu, czy popularnego w Anglii bendroflumetiazydu.

U pacjentów poniżej 55. roku życia zalecany wybór to inhibitor ACE lub tańszy antagonista receptora angiotensyny (sartan). U osób, które przyjmują diuretyk tiazydowy, autorzy akceptują kontynuację terapii, jeśli zapewnia dobrą kontrolę ciśnienia tętniczego.

U chorych, u których terapia 1. etapu nie pozwala na osiągnięcie docelowych wartości ciśnienia tętniczego zalecają przejście do etapu 2. i, przy braku sukcesu, dalszą eskalację według schematu dla etapu 3. i 4. (ryc.1). Warto zauważyć, że za preferowane połączenie lekowe eksperci NICE uznają kombinacje antagonisty wapnia z lekiem blokującym układ renina-angiotensyna. Podobnie jak we wcześniejszych zaleceniach (2004), beta-adrenolityki znajdują się dopiero w ostatniej kolejności wyboru, łącznie z doksazosyną i spironolaktonem. Jednak beta-adrenolityki mogą zostać zastosowane, jako leczenie początkowe u kobiet w wieku rozrodczym, osób nietolerujących leków blokujących układ renina-angiotensyna czy z objawami nadmiernej aktywacji adrenergicznej.

Beta-adrenolityki
Zarówno Brytyjczycy, jak i eksperci Europejskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego, uzasadniają swoje stanowisko odwołując się do wyników badań klinicznych. Autorzy wytycznych ESH podkreślają, że korzyści z terapii hipotensyjnej w największym stopniu wynikają z samej redukcji ciśnienia tętniczego. Dlatego utrzymali beta-adrenolityki w grupie leków podstawowych, zwracając jednak uwagę na ryzyko zaburzeń metabolicznych, zwłaszcza przy stosowaniu ich w połączeniu z preparatami moczopędnymi. Pozostawiając beta-adrenolityki wśród leków pierwszego wyboru w terapii nadciśnienia niepowikłanego kierowali się wynikami badań, w których bezpośrednie porównanie z innymi klasami preparatów (IPPPSH, HAPPHY, STOP II, INVEST) nie wskazuje na ich mniejszą skuteczność, zwłaszcza w działaniu kardioprotekcyjnym. Powołują się także na największą meta-analizę, w której uwzględniono 147 badań, z udziałem ponad 900 tys. pacjentów, bezpośrednio porównujących różne leki hipotensyjne. Wyniki tego opracowania, nie wskazują na znaczącą przewagę jednej z grup leków hipotensyjnych w zapobieganiu wszystkim powikłaniom nadciśnienia tętniczego. Jednak w prewencji pierwotnej udaru, antagoniści wapnia okazali się bardziej skuteczni aniżeli inne grupy leków hipotensyjnych.

Eksperci brytyjscy natomiast, odwołują się do wyników badania ASCOT BPLA, do którego włączono 19 257 chorych z nadciśnieniem i współistniejącymi czynnikami ryzyka. Połączenie antagonisty wapnia z grupy pochodnych dihydropirydyny z inhibitorem ACE bardziej skutecznie zapobiegało powikłaniom nadciśnienia tętniczego niż kombinacja diuretyk/beta-adrenolityk. Rezultaty badania ASCOT sugerują dodatkowy efekt narządowo-protekcyjny takiego skojarzenia, co potwierdzają, opublikowane niedawno wyniki analizy danych z badania EUROPA. Uprzednio wykazano, że podanie perindoprylu pacjentom ze stabilną chorobą wieńcową zmniejszało o 20 proc. ryzyko względne powikłań sercowo-naczyniowych. W chwili włączenia do badania, 32 proc. pacjentów z badania EUROPA przyjmowało preparaty z grupy antagonistów wapnia, jeśli zostali przydzieleni do grupy leczonej ACE inhibitorem, osiągnęli znacznie większą korzyść, wyrażoną między innymi 46 proc. redukcją ryzyka zgonu, aniżeli pacjenci, którzy nie otrzymywali ani antagonisty wapnia, ani ACE inhibitora.

Bezpośredniego dowodu na istnienie „wartości dodanej” wyrażonej bardziej skuteczną ochroną przed powikłaniami ze strony układu krążenia dostarczyły wyniki badania ACCOMPLISH, w którym chorzy z nadciśnieniem tętniczym i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym otrzymywali gotowe połączenie inhibitora konwertazy z diuretykiem lub amlodypiną. Stosowanie kombinacji CaCB/iACE zmniejszało o 19,6 proc. ryzyko względne wszystkich analizowanych powikłań sercowo-naczyniowych. Należy podkreślić, że w cytowanych badaniach przewagę terapii prowadzonej przy użyciu CaCB stwierdzono we wszystkich analizowanych grupach pacjentów, niezależnie od wieku, płci czy współwystępowania cukrzycy.

Warto również zauważyć, że przewaga leczenia opartego na antagoniście wapnia i inhibitorze ACE nad terapią beta-adrenolityk/diuretyk może wiązać się z odmiennym wpływem na ciśnienie centralne, panujące w aorcie i dużych naczyniach, przy podobnej redukcji ciśnienia tętniczego mierzonego klasyczną metodą w tętnicy ramieniowej.

Antagoniści wapnia w zapobieganiu powikłaniom
Niektóre dane wskazują, że w porównaniu z innymi grupami leków, CaCB mogą wykazywać większą skuteczność w prewencji pierwotnej udaru mózgu. Badania z ostatnich lat wskazują, że czynnikiem znacząco zwiększającym ryzyko udaru jest zmienność ciśnienia tętniczego. Różnice pomiędzy wartościami ciśnienia tętniczego oznaczanego podczas kolejnych wizyt wykazują znaczącą korelację z prawdopodobieństwem wystąpienia udaru. Meta-analiza wykorzystująca dostępne dane z 389 różnych badań klinicznych wskazuje, że terapia antagonistami wapnia z grupy dihydropirydyny wiązała się z najmniejszą zmiennością ciśnienia tętniczego, co może tłumaczyć szczególną skuteczność tej grupy leków w prewencji udarów.

Choroby współistniejące, które uważa się za szczególne wskazania do wyboru anta­gonistów wapnia w leczeniu nadciśnienia, zostały wymienione w tabeli 2. Leki z tej grupy można zalecać także przy współistniejących stanach spastycznych mięśni gładkich, takich jak choroba i zespół Raynauda, napadowe kurcze nóg, migrena, achalazja przełyku, u osób wykonujących duży wysiłek fizyczny (w pracy zawodowej lub dla rekreacji). Pulmonolodzy zalecają CaCB u pacjentów ze stanami bronchospastycznymi. Długo działające preparaty nifedypiny oraz nikardypina mogą być stosowane w nadciśnieniu indukowanym ciążą, a werapamil i długo działające preparaty nifedypiny – u matek karmiących.

Antagoniści wapnia wykazują neutralne działanie metaboliczne w porównaniu z diuretykami czy beta-adrenolitykami. Ich stosowanie wiąże się z mniejszym ryzykiem rozwoju nowych przypadków cukrzycy.

CaCB mogą być kojarzone z każdą grupą leków hipotensyjnych. Jedyne wykluczenie dotyczy połączenia werapamilu lub diltiazemu z beta-adrenolitykami oraz połączenia pochodnych dihydropirydynowych ze środkami bezpośrednio rozszerzającymi naczynia. Badania z ostatnich lat wskazują, że połączenie CaCB z lekiem hamującym układ renina-angiotensyna może oferować dodatkowe działanie ochronne wobec narządów docelowych.

CaCB posiadają charakterystyczne objawy niepożądane odmienne dla pochodnych dihydropirydynowych i werapamilu oraz diltiazemu. Bóle głowy, kołatanie serca, uderzenia gorąca, obrzęki okolicy kostek występują w czasie leczenia pochodnymi dihydropirydyny i są spowodowane rozszerzeniem naczyń. Ograniczone obrzęki pojawiają się częściej u kobiet i nie poddają się terapii lekami moczopędnymi. Powyższe objawy mogą ustąpić po zmianie preparatu na inną pochodną dihydropirydynową lub podaniu tego samego leku w postaci o przedłużonym działaniu. Efekt ten jest mniejszy przy równoczesnym stosowaniu leków blokujących układ renina-angiotensyna.

Lerkanidypina – antagonista wapnia trzeciej generacji
Z grupy antagonistów wapnia, lerkanidypina charakteryzuje się wysoką lipofilnością, co sprawia, że lek lepiej penetruje do komórek i wykazuje znacząco dłuższy czas utrzymywania się w tkankach, od okresu półtrwania w osoczu. Ze względu na stopniowy i długotrwały efekt hipotensyjny, lerkanidypina nie wywołuje odruchowej tachykardii. Lek powoduje także obniżenie ciśnienia centralnego i korzystnie wpływa na wskaźniki sztywności dużych tętnic.

W porównaniu do innych leków z tej grupy, rzadziej dochodzi do obrzęków obwodowych. Przeciętnie, obrzęki zgłasza od 0,6 do 9 proc. chorych leczonych lerkanidypiną – znacząco mniej niż w badaniu ASCOT, gdzie objaw ten występował u 23 proc. pacjentów. Badania obserwacyjne wskazują, że zamiana stosowanego CaCB na lerkanidypinę zmniejsza ryzyko wystąpienia obrzęków o 50 proc. Powyższe wnioski płyną z obserwacji (badania ECLYPSE, TOLERANCE) obejmujących łącznie ponad 12 tys. pacjentów. W jedynym kontrolowanym badaniu COHORT z zastosowaniem podwójnej ślepej próby, do którego włączono chorych powyżej 60. r. ż. z nadciśnieniem tętniczym; lerkanidypina i lacydipina znacząco rzadziej powodowały wystąpienie obrzęków niż amlodypina.

Bezpośrednie działanie naczyniorozszerzające przy braku odruchowej tachykardii powoduje dobre właściwości przeciwdławicowe lerkanidypiny. W grupie 23 pacjentów z chorobą wieńcową, podanie leku zwiększało oporność na niedokrwienie w trakcie próby wysiłkowej.

Dihydropirydyny rozszerzają tętniczki doprowadzające kłębuszka, powodując wzrost ciśnienia śródkłębuszkowego, co może nasilać hemodynamiczne uszkodzenie struktur kłębuszka. Z drugiej strony, pierwsze prace kliniczne wskazywały na większy efekt nefroprotekcyjny, jeśli do terapii inhibitorem ACE dodano werapamil. Jednak badania oceniające powikłania kliniczne dostarczyły rozbieżnych danych. W próbie Syst-Eur, u chorych leczonych nitrendypiną rzadziej pojawiał się białkomocz i wzrost stężenia kreatyniny niż u osób przyjmujących placebo. Różnica ta była większa u pacjentów z objawami uszkodzenia nerek w momencie włączenia do badania. Podobne dane uzyskano w trakcie badania INSIGHT, jednak nie znalazły one potwierdzenia u pacjentów z cukrzycą typu 2. Dołączenie do terapii inhibitorem ACE, werapamilu w badaniu BENEDICT, a felodypiny w próbie REIN2, nie miało wpływu na rozwój i progresję nefropatii. W badaniu IDNT, amlodypina wykazała skuteczność podobną do placebo, chociaż w podobnym badaniu RENAAL, stosowanie CaCB nie miało wpływu na skuteczność sartanów w prewencji nefropatii.

Lerkanidypina wywiera znaczące działanie rozszerzające na tętniczki pozawłośniczkowe kłębuszka, co może wiązać się z efektem nefroprotekcyjnym. W największym dotychczas przeprowadzonym badaniu (ZAFRA) lek podano 203 chorym (w tym 20 proc. z cukrzycą) z wartością przesączania kłębuszkowego poniżej 70 ml/min i złą kontrolą ciśnienia tętniczego. Po sześciu miesiącach terapii doszło do znaczącej redukcji białkomoczu, poprawy kontroli ciśnienia tętniczego oraz poprawy klirensu kreatyniny z 42 ml/min do 46 ml/min.

Rycina 1. Schemat farmakoterapii nadcisnienia tętniczego wg BHS/NICE

Rycina 2. Schemat postępowania w nadciśnieniu tętniczym wg BHS/NICE

Tabela 1.
Podział preparatów z grupy antagonistów wapnia
#W oparciu o budowę chemiczną
Pochodne dihydropirydynowe:
Amlodypina, Barnedypina, Felodypina, Isradypina, Manidypina, Nifedypina, Nikardypina, Nimodypina, Nitrendypina, Nizoldypina, Lacydypina, Lerkanidypina
Pochodne fenyloalkiloaminy:
Werapamil
Pochodne benzotiazepiny:
Diltiazem
Pochodne tetralolowe:
Mibefradyl
#W oparciu o właściwości farmakokinetyczne/farmakodynamiczne
I generacja:
Werapamil, Diltiazem, Nifedypina, Isradypina, Nikardypina, Nimodypina, Nitrendypina, Nizoldypina
II generacja:
Werapamil SR, Diltiazem CD, Nifedypina XL, Nifedypina GITS, Felodypina ER, Isradypina CR
III generacja:
• Długi okres półtrwania w osoczu: Amlodypina;
• Długi czas związania z receptorem: Barnedypina, Lerkanidypina, Lacydypina, Manidypina

Tabela 2
Stany współistniejące będące wskazaniem lub przeciwwskazaniem do stosowania antagonistów wapnia w terapii hipotensyjnej ww (według wytycznych ESH/ESC 2007).