Blokowanie chorobotwórczych bakterii

Z przyjemnością obejrzałam kolejny raz ekranizację komedii Szekspira z Liz Taylor w roli głównej. Choć to dzieło wielce zabawne, to jednocześnie, według znawców przedmiotu, jest tak politycznie niepoprawne, że nie powinno śmieszyć, tylko stać się przyczynkiem dla poważnych skojarzeń. Na przykład dotyczących bakterii.

„Kwestia owa trapi mężów rzesze prawe, jak z Katarzyny krnąbrnej zrobić Kasię złotą, by słodka Bianka, wreszcie w dobrej sławie, mogła małżeńskiej oddać się zabawie”. Pomyślałam, co by tu jeszcze ugłaskać lub poskromić trzeba (a też i wolno, i wciąż wypada). Oczywiście bakterie.

Złośliwość istot żywych
Problem z bakteriami polega nie na tym, że są, tylko na tym, że czasem bywają nieznośne, bo – z naszego punktu widzenia – szkodliwe. Jednak gdyby nie mikroorganizmy, to świat byłby cmentarzyskiem nierozłożonych trupów wszystkiego, co żyło, a żadne zwierzę nie strawiłoby niczego do końca. Pominę absolutnie zatrważające konsekwencje ewentualnego braku fermentacji w postaci… nieistnienia zupy ogórkowej, ale de gustibus…

Co jednak począć z okropnymi, szybko ewoluującymi mikrobami chorobotwórczymi, które mnożą się w niesamowitym tempie (na jedno pokolenie ludzkie przypada średnio 180 tys. pokoleń E. coli) i przekazują sobie horyzontalnie geny, pomijając więzy pokrewieństwa (co nam wychodzi – lub nie – tylko za pomocą najnowszych technologii terapii genowych)?

Gdyby wyeliminować chorobotwórczość bakterii, to nasze relacje z nimi byłyby sielankowe, a kryzys antybiotykoterapii zostałby zażegnany. Taki właśnie cel, godny Petruchia z Werony, postawili sobie poszukiwacze nowych antybiotyków. Koncepcja? Zwalczyć zjadliwość, dając żyć bakteriom i sobie. Zysk? Ponieważ presja selekcyjna antybiotyków hamujących podstawowe funkcje życiowe bakterii jest bardzo silna, one natychmiast rozwijają oporność, ale gdyby tę śrubę przykręcać im nieco subtelniej, to i reakcja byłaby powolniejsza. Koszt? Nie byłby mały, bo mechanizmy zjadliwości są częstokroć gatunkowo specyficzne, a zatem trzeba by opracować leki o dość wąskim spektrum działania (a te zawsze są droższe), a także zainwestować w diagnostykę mikrobiologiczną, gdyż przy tego typu terapiach od początku trzeba by mieć informację, z jakim dokładnie drobnoustrojem mamy do czynienia.

Czynniki zjadliwości to produkowane przez bakterie cząsteczki (np. toksyny, cytolizyny czy protezy) oraz uruchamiane przez nie mechanizmy, które wywołują uszkodzenia tkanek gospodarza. Teoretycznie ostateczny skutek działania związków mających za cel hamowanie czynników zjadliwości przypominałby szczepienia za pomocą żywego, atenuowanego drobnoustroju – nasz układ odporności w końcu pozbyłby się agresora bez niszczenia naszego naturalnego mikrobiomu. A to istotne, bo zamieszkuje nas 10 razy więcej komórek bakterii, niż mamy własnych.

Potrzebna jest metoda
Gdyby spojrzeć na to szerzej, takie podejście nie musi obejmować jedynie oczywistych czynników zjadliwości, ale także geny odpowiedzialne za przeżycie bakterii w gospodarzu – czyli niezbędne in vivo, a nie odkrywane w warunkach laboratoryjnych. Aktywność wszelkich genów bada się obecnie mikromacierzami DNA, tzw. chipami, ale warunki wzrostu bakterii można zadać rozmaite: zeskrobać je z biofilmu, odwirować z bulionu, wydobyć z wsierdzia szczura laboratoryjnego lub krwi pacjenta. Okaże się, że w każdej z tych sytuacji nieco inne geny będą aktywne.

Oczywiste podejście nowej antybiotykoterapii obejmuje zatem uszkodzenie działania toksyn – zarówno bezpośrednio, jak i wpływając na gospodarza, żeby nie odpowiadał na ich obecność manifestowaniem choroby (w tym wypadku to już nie byłby lek stricte przeciwbakteryjny).

Strategia przypomina zatem tę stosowaną od lat w postaci surowic przeciw błonicy, tężcowi czy botulinie, choć ostatnio oczywiście pracuje się głównie nad wąglikiem. Ta toksyna składa się z trzech białek – LF, EF i PA. Można uderzyć lekiem w każde z nich (np. hydroksymat hamuje działanie proteazy LF), ale strategie obejmują też blokowanie wiązania PA do receptora gospodarza, jego obróbkę przez proteinazy gospodarza, wiązanie PA do pozostałych dwóch składników, translokację LF i EF przez fizyczne uniemożliwienie utworzenia przez heptamery PA por w błonie, itd.

Zamiast wprost hamować działanie bakteryjnych toksyn antybiotykami nowej generacji, można by blokować efekty ich działania, np. wykorzystując inhibitory CFTR (kanału chlorkowego związanego z patologią mukowiscydozy) do leczenia biegunki, np. w przebiegu cholery. Ta metoda terapeutyczna wspaniale działa na myszach, którym podano toksynę cholery.

Wojna partyzancka
Skuteczne może się również okazać nie tyle uderzanie w toksyny, co w mechanizmy odpowiedzialne za to, że wydajnie opuszczają one komórkę bakteryjną i wchodzą do komórki gospodarza (to taka strategia partyzancka: zamiast wydać bitwę w otwartym polu, wysadzamy transporty z bronią). To także nie jest nowy pomysł. Na tej zasadzie działa cholestyramina w przypadku biegunek wywołanych przez Clostridium difficile. Wiemy coraz więcej o tych systemach specyficznych dla bakterii, a więc idealnych do uderzania w nie antybiotykami. Rolę enfant terrible gra system sekrecyjny typu III (T3SS), powszechnie występujący u Yersinia sp., Pseudomonas aeruginosa, patogennej Escherichia coli, Shigella sp., Salmonella sp. i Chlamydia sp. T3SS to w zasadzie białkowa „strzykaweczka” pozwalająca na podanie czynników zjadliwości tych bakterii wprost do cytoplazmy komórek zaatakowanego gospodarza. Wśród przemieszczających się przez T3SS molekuł są inhibitory tak istotnych dla gospodarza funkcji, jak dynamika cytoszkieletu, ekspresja genów, cykl komórkowy i uruchamianie mechanizmów apoptotycznych. Wśród typowanych blokerów T3SS są acetylowane hydrazony i różne aldehydy salicylowe.

A gdyby tak zahamować proces chorobotwórczy jeszcze wcześniej, uszkadzając mechanizmy regulujące ekspresję czynników zjadliwości? Można wprost zahamować biosyntezę toksyny, np. w terapii zespołu wstrząsu toksycznego (STSS) – takie właśnie ma zadanie inhibitor syntezy białek, klindamycyna (w połączeniu z penicyliną). Można jednak i sprytniej – poprzez blokowanie zdolności bakterii do komunikacji, systemu liczenia kworum, formowania się biofilmu i…

To już jednak zupełnie inna sztuka, bo taki charakter mają nie tylko złośnice, ale i wszystkie ich grzeczne siostry.