Wyzwania  dla farmacji

Wyzwania dla farmacji

Rozmowa z prof. dr. hab. n. farm. Romanem Kaliszanem, kierownikiem Katedry Biofarmacji i Farmakodynamiki GUM, członkiem korespondentem PAN i PAU, laureatem Nagrody Fundacji na rzecz Nauki Polskiej w dziedzinie nauk przyrodniczych i medycznych, rektorem AM w Gdańsku w latach 2005-2008.

Co pana profesora najbardziej fascynuje w farmacji?
Z natury jestem człowiekiem bardzo ciekawym świata, a ciekawość to siła napędowa nauki, która stale popycha do podejmowania nowych wyzwań. Nauki farmaceutyczne to właściwie zespół różnych dyscyplin. Matematyka, fizyka, biologia, chemia czy medycyna to nauki jednorodne. Farmacja wszystkie je łączy, dzięki czemu jest unikatowa. Ta interdyscyplinarność stwarza ogromne możliwości badawcze, ale także wiąże się z dużą odpowiedzialnością. Farmakolog nie może być niedouczonym chemikiem, biologiem, medykiem czy fizykiem. W pewnym sensie powinien być specjalistą we wszystkich tych dziedzinach.

Każdą tezę trzeba sprawdzać. W naukach ścisłych i przyrodniczych od czasów Leibniza i Newtona, a także w naukach technicznych, stawia się hipotezy. Wszyscy naukowcy na świecie mogą je potem weryfikować i z zasady starają się je obalić (falsyfikować). Uznana zostaje dopiero taka hipoteza, która wytrzymuje próbę weryfikacji. Dlatego prawdziwa nauka jest tak różna od pseudonauki. Widzi się to, co się chce zobaczyć. W prawdziwej nauce, przy największym nawet przywiązaniu do pięknej i eleganckiej koncepcji, jeśli się ona nie obroni – znika z obiegu naukowego…

Jak zmienia się współczesna farmacja?
Obecnie nauka „zalana” jest danymi. Istnieje około pięciu tysięcy czasopism naukowych o międzynarodowej randze, w których publikuje się mnóstwo informacji. Ta produkcja danych stopniowo staje się jednak trochę jałowa – to taka sztuka dla sztuki. Dane mają przecież służyć do wyodrębnienia z nich informacji ogólnej czy systemowej, którą można wykorzystać do produkcji nowych leków, ulepszenia terapii lub opracowania dogodnych dla pacjenta form stosowania, które zapewniają przestrzeganie reżimów terapeutycznych.

Obraz współczesnej farmacji się zmienia. Nauki farmaceutyczne zajmują się łączeniem nauk eksperymentalnych – głównie analizy, bioanalizy z komputerowym przetwarzaniem danych, tzw. bioinformatyką czy chemioinformatyką – z metodami matematycznego przetwarzania danych. Ma to na celu wyłuskanie informacji potrzebnych do tworzenia pewnych całości, struktur, systemów.

Połączenie bioanalityki z bioinformatyką, znajduje zastosowanie także przy opracowywaniu technologii formy leku, m.in. przy sporządzaniu tabletek o różnym stopniu uwalniania.

Konieczne jest przy tym wykorzystanie substancji pomocniczych, które mogą występować w różnych kombinacjach, stężeniach i ilościach. W oparciu o przeprowadzone pomiary w zaprojektowanych układach doświadczalnych można stworzyć komputerowe modele matematyczno-statystyczne i na ich podstawie przewidywać najbardziej obiecujące technologicznie układy i je testować.

Jakie jest praktyczne zastosowanie tych metod?
Wraz z moim zespołem zaczęliśmy oznaczać różnego rodzaju związki, na przykład w moczu pacjentów z nowotworami albo we krwi pacjentów z chorobami układu krążenia. Obecnie dostępne urządzenia analityczne pozwalają na oznaczenie, w każdym materiale biologicznym, setek związków w mikrostężeniach. Z tych informacji próbujemy wyłuskać regularności, które w przyszłości pozwolą nam na stwierdzenie w oparciu o dany obraz analityczny, że konkretny pacjent ma np. nowotwór układu moczowo-płciowego.

Profile tzw. nukleozydów, czyli produktów przemian kwasów nukleinowych, są różne u osób zdrowych i u osób cierpiących na chorobę nowotworową. Obecnie w naszych badaniach koncentrujemy się na nowotworach układu moczowo-płciowego. W przypadku innych biomarkerów i chorób, nie tylko nowotworowych, podobnie oznaczamy profile metaboliczne (zmienne w zależności od stanu chorobowego, od cech fizjologicznych i patofizjologicznych danego pacjenta). Proponowana metoda służy nie tylko diagnostyce. Są pacjenci oporni np. na działanie standardowych leków krążeniowych. Nie wiadomo dlaczego. Próbuje się wykryć, jaka charakterystyczna cecha sprawia, że standardowa terapia jest w ich przypadku nieskuteczna. Okazuje się, że występują u nich inne szlaki metaboliczne i inne są przebiegi przemian metabolicznych. Jeśli je zidentyfikujemy, to trzeba będzie dla takich chorych szukać niestandardowych schematów terapeutycznych.

Jak wykorzystuje pan w swoich badaniach możliwości nanotechnologii?
Nanotechnologia stała się pewnym słowem-kluczem. Nadzieje z nią związane są na pograniczu science-fiction. Wszyscy słyszeliśmy o koncepcjach, według których „małe maszynki” będą dowozić lek do miejsca docelowego w organizmie i tam, bez żadnych strat po drodze, go uwalniać. Dzięki temu niszczone będą tylko komórki, w których wystąpiły zmiany nowotworowe. Będzie to więc doskonała – maksymalnie skuteczna terapia celowana. W teorii brzmi to atrakcyjnie, i takie rozwiązania są już testowane. Rozdrobnienie cząstek do wielkości nano (poniżej 100 nanometrów średnic) pozwala na podawanie ich dożylnie. One nie zapchają naczyń, nie spowodują embolii. Klasycznych zawiesin z cząstkami stałymi nie możemy podać dożylnie, bo spowoduje to zagrożenie życia. Nanocząstki pokryte tlenkiem żelaza (o właściwościach ferromagnetycznych) można wprowadzić do organizmu wraz z immobilizowanym lekiem przeciwnowotworowym. Wówczas – za pomocą układów magnesów – możemy kierować położeniem nanocząstek. Dysponujemy takimi metodami wizualizacji, które pozwalają obserwować pojedyncze cząsteczki poruszające się w organizmie. Możemy je kierować do miejsc zmienionych chorobowo, które możemy śledzić za pomocą obrazowania (np. metodami jądrowego rezonansu magnetycznego czy emisji pozytronowej). Teoretycznie wszystko przedstawia się idealnie. Problem polega jednak na tym, że w praktyce nie udaje się skoncentrować na tyle dużo nanocząstek, żeby uzyskać efekt terapeutyczny.

Musiałaby to być ciężarówka nanocząsteczek…
Mniej więcej. Boję się, że to może być przeszkodą nie do pokonania. Nanocząstka jest bardzo mała, jej średnica wynosi 10-9 m. Ale pojedyncze cząsteczki mają jeszcze mniejsze rozmiary. Nanocząstki transportujące lek w dane miejsce można porównać do ciężarówki, która dowozi na budowę po 2-3 cegły. Ile takich ciężarówek musiałoby dojechać, żeby powstał dom?! Technicznie wydaje się to niemożliwe. Jeśli chodzi o nośniki leków, jestem ostrożny co do swobodnych koncepcji nanotechnologicznych. Wydaje mi się, że w tym kontekście bardziej obiecujące są cząsteczki białek, do których też można przymocowywać leki. Białka nośnikowe można produkować monoklonalnie, także jako przeciwciała przeciw konkretnym, nowotworowo zmienionym tkankom. Takie przeciwciało z przyłączonym lekiem krąży po całym organizmie. W miejscu docelowym wchodzi w reakcję antygen – przeciwciało i uwalnia wolny związek. W wyniku tego powstaje efekt terapeutyczny.

Jakie to cudownie proste!
Tak, byłoby to idealne i proste rozwiązanie. Jeszcze prostsze byłoby naprawianie wadliwych genów. Wiemy, że ponad 5 tys. chorób rozwija się w wyniku defektu genowego, który może być spowodowany przez mutację, wirus, promieniowanie (jonizujące), reakcje chemiczne. Zdarza się jednak, że jakiś gen wypada z naszego genomu i organizm przestaje syntezować insulinę i rozwija się cukrzyca. Należałoby więc uszkodzony gen naprawić albo w jego miejsce wstawić gen prawidłowy. Wówczas nastąpiłoby natychmiastowe wyleczenie, a nie tylko spowolnienie rozwoju choroby. Tak jak antybiotyk zabijając bakterie likwiduje chorobę, po terapii genowej choroba przestałaby istnieć. Ale póki co nikomu nie udało się jeszcze opracować skutecznej terapii genowej. Obecnie badania w tej dziedzinie zostały ograniczone. Wierzymy w nieskończoną moc nauki, ale… Newton sformułował prawo powszechnego ciążenia, prawa mechaniki itd., a mimo to do dzisiaj nie potrafimy lewitować. Nie umiemy też zastosować kontrolowanej syntezy jądrowej jako źródła energii itd. Gdybyśmy wyleczyli wszystkie choroby, to pewnie żylibyśmy 120 lat…

… i przez 60 lat bylibyśmy starzy.
Właśnie. W przypadku każdego postępowania medycznego bardziej istotna jest kwestia jakości życia, niż jego długości. Możemy opóźniać wystąpienie niektórych chorób, łagodzić ich objawy, ale np. nie da się wyleczyć choroby Alzheimera. Jeżeli mózg wskutek choroby ulegnie poważnemu uszkodzeniu, to go nie zregenerujemy. Trzeba sobie zdawać sprawę z pewnych ograniczeń ludzkiego organizmu i dbać o swoje zdrowie. Nie można naiwnie wierzyć w amerykański model nieskończonego życia w zdrowiu i młodości. Wszystko w przyrodzie ma swój czas i kres. Człowiek również podlega tym regułom. Tu rządzą bezwzględne prawa fizyki, entropii.

Ostatnio dużo się mówi o zindywidualizowanej farmakoterapii. Pan również zajmuje się tym zagadnieniem.
Bioinformatyczne przetworzenie danych bioanalitycznych ma na celu m.in. dobór najlepszej terapii dla danego pacjenta. Wiadomo, że każdy z nas reaguje nieco inaczej na różne leki (ksenobiotyki), na różne substancje biologicznie aktywne. Tak, jak każdy nieco inaczej reaguje na alkohol, kawę czy inne substancje psychostymulujące. Leki są wprowadzane do organizmu w celu poprawienia jego funkcjonowania, a nie dostarczenia substancji odżywczych. Każdy może więc inaczej na nie reagować. Na jedne substancje z tej samej grupy farmakologicznej ktoś reaguje lepiej, na inne gorzej. Chodzi o to, by dla każdego pacjenta „skroić terapię na miarę”. Ta miara dla danego pacjenta może wywodzić się np. z genetyki. Ludzie różnią się nie tylko kolorem oczu, ale także zapisaną w genomie wrażliwością na leki. Odpowiedź na niektóre leki jest już określona. Na przykład trastuzumab stosowany w terapii raka sutka jest skuteczny tylko u 25 proc. pacjentek. Występuje u nich specjalny receptor, z którym trastuzumab się łączy i zabija komórki nowotworowe, co pozwala na wyleczenie. Przed podaniem trastuzumabu wykonuje się test genetyczny. Jeżeli chora ma receptor, który odpowie na leczenie, to lek otrzymuje. W przeciwnym wypadku podawanie go jest szkodliwe – nie daje efektu terapeutycznego i może powodować poważne działania niepożądane.

W farmakoterapii personalizowanej często stosowany jest lek + tzw. diagnostyk towarzyszący (companion diagnostics). Wykonywany jest test, genetyczny czy inny, oparty na biologii molekularnej. W tej chwili jest już kilkanaście leków, które wymagają wykonania testu przed podaniem pacjentowi. Dzięki temu lekarze wiedzą, jak będzie on na niego reagował. Wspomniany trastuzumab to klasyczny przykład – bardzo łatwo jest zidentyfikować subpopulację, która będzie odpowiadać na leczenie.

W przypadku klasycznych leków stosowanych np. w padaczce (karbamazepina) też dostępne są testy, przy pomocy których można wykazać, czy pacjent będzie dobrze odpowiadał na terapię. To są dobrze udokumentowane przykłady.

Każdy chory powinien być traktowany indywidualnie, jednak w praktyce nie zawsze tak jest…
To prawda, dzisiaj często jest stosowana zasada: tabletka dwa razy dziennie, jednakowo dla każdego pacjenta. Dla precyzyjnej terapii dawkowanie powinno być bardziej zróżnicowane, podobnie jak wybór leku. Dzisiaj można wybierać między aspiryną a paracetamolem – wojna między producentami jednego i drugiego trwa od ponad 100 lat. Dawkowanie jest najczęściej takie samo dla wszystkich pacjentów. A przecież w niektórych przypadkach aspiryna i paracetamol mogą być niebezpieczne. Aspiryna może u niektórych pacjentów wywoływać reakcje alergiczne, u dzieci nawet zespół Reye’a, a paracetamol – uszkodzenia wątroby. Nie ma leków, które dla każdego byłyby w pełni bezpieczne. Już Paracelsus mówił, że wszystko jest trucizną i nic nie jest trucizną. Jest to tylko kwestia dawki.

Jak obecny model kształcenia farmaceutów przystosować do rozwijającej się nauki?
Kształcenie farmaceutów musi się zmienić, gdyż cały czas w dużym stopniu funkcjonuje u nas model XIX-wieczny. Chociaż dzięki niemu udało się osiągnąć największe sukcesy w farmacji. Tradycyjna farmacja była bardzo ukierunkowana na chemię. W latach 60. XX wieku powstały pierwsze prace, w których uznano, że farmacja to nie tylko chemia, że organizm jest ustrojem biologicznym i preparat chemiczny ma w nim zadziałać. W ten sposób zaczęło się rozwijać biologiczne podejście do farmacji i powstało pojęcie biofarmacji.

Jednak w kształceniu studentów nadal przeważa model chemiczny. Dzięki temu, że farmaceuci mają bardzo dobre przygotowanie chemiczne mogą stosować chemię do analizy materiału biologicznego i kształcić się w kierunku bioanalitycznym. Naukowa farmacja obecnie łączy ekspertyzę chemiczną z ekspertyzą biologiczną, co stwarza ogromne możliwości naukowe. Wydziały farmaceutyczne funkcjonują w ramach uczelni medycznych. Dzięki temu farmaceuci mają dostęp do materiału biologicznego, do pacjentów.

Farmacja powinna iść w kierunku diagnostyki, poszukiwania nowych leków, ulepszania ich form. Wszystko to wymaga jednak kontroli biologicznej. W przeszłości, gdy powstawał nowy lek, wystarczyło zmierzyć zawartość substancji czynnej, parametry postaci leku (np. twardość tabletki). Obecnie rozstrzygającym kryterium jest kryterium biologiczne. Gdy powstaje nowy produkt, nawet zawierający ten sam lek, trzeba wykazać, że będzie on biorównoważny w stosunku do leków już istniejących na rynku. To można wykazać tylko w badaniach klinicznych.

Jakie zagadnienia są zbędne w wykształceniu farmaceutów?
Chociażby synteza przemysłowa. Obecnie przeważa przecież zakup surowców chemicznych w Chinach czy w Indiach. Jednak decydenci nie mają odwagi, żeby uporać się z przestarzałymi programami. Owszem, dobry warsztat chemiczny jest niezbędny farmaceucie, ale obecnie ważniejsza od syntezy jest analiza. Analiza (bioanaliza) stwarza najistotniejsze możliwości optymalizacji farmakoterapii, czyli farmakoterapii personalizowanej, diagnostyki laboratoryjnej. Farmacja podąża w kierunku biologii molekularnej, bioanalizy, bioinformatyki, więc zagadnienia te są bardzo istotne w obecnym modelu kształcenia. To bardzo dobrze, że na wydziałach farmaceutycznych powstały oddziały analityki medycznej czy medycyny laboratoryjnej. Daje to możliwość rozwoju farmacji w kierunku biologicznym oraz jej bliższe powiązanie z medycyną.

Rozmawiała Justyna Hofman-Wiśniewska

4.6/5 - (103 votes)

POLECANE DLA CIEBIE

START TYPING AND PRESS ENTER TO SEARCH