Wpływ kannabidiolu na układ krążenia szczura

Kannabinoidy wywierają swoisty wpływ na układ krążenia człowieka…

Konopie siewne (Cannabis sativa) znano już 8000 lat p.n.e. Wykorzystywane były głównie jako rośliny włóknodajne, oleiste oraz jako pasza dla zwierząt. Nieco później zwrócono uwagę na ich działanie lecznicze. Właściwości halucynogenne i przeciwbólowe kannabinoidów, naturalnych substancji pochodzących z konopi, wykorzystywano w leczeniu wielu schorzeń. Za te cechy odpowiedzialny jest występujący w konopiach fitokannabinoid – ∆9-tetrahydrokannabinol (∆9-THC).

Kannabidiol (CBD)
Współczesnemu człowiekowi konopie kojarzą się głównie z marihuaną oraz haszyszem, stosowanymi jako używki o wyraźnym działaniu psychotycznym. Jednak obiektem moich zainteresowań jest wyjątkowy fitokannabinoid
– kannabidiol (CBD).

Jest on jednym z ponad 60 wyizolowanych z konopi związków, określanych mianem kannabinoidów. Ogólnie można je podzielić na: naturalne (zarówno roślinne, jak i zwierzęce) oraz syntetyczne. Najważniejszymi kannabinoidami roślinnymi – z farmakologicznego punktu widzenia – są ∆9-THC oraz CBD. Natomiast anandamid (AEA) jest pierwszym odkrytym endokannabinoidem (ryc. 1).

Wyjątkowość CBD polega na tym, że jako jedyny nie powoduje zmian neurobehawioralnych – nie ma typowego dla konopi działania psychotycznego. Fascynujące jest także to, iż nie wiąże się on ze znanymi, obecnie już sklonowanymi receptorami kannabinoidowymi CB1 i CB2, za pośrednictwem których wywierają swoje działanie biologiczne pozostałe kannabinoidy.

Receptory CB1 i CB2
Receptory kannabinoidowe CB1 i CB2 są to typowe receptory metabotropowe, których długi łańcuch białkowy siedmiokrotnie przekracza błonę komórkową. Ich lokalizacja jest w ścisłej korelacji z wywieranymi przez nie efektami. Receptory CB1 w ośrodkowym układzie nerwowym, poprzez hamujący wpływ na uwalnianie neurotransmiterów, determinują działanie ośrodkowe kannabinoidów. Z kolei reakcja za pośrednictwem receptorów CB2, zlokalizowanych głównie w układzie odpornościowym, powoduje obniżenie odporności ludzi i zwierząt doświadczalnych na choroby infekcyjne.

Działanie kannabinoidów
Działanie farmakologiczne kannabinoidów, dzięki którym konopie do dziś są stosowane głównie w medycynie alternatywnej i paliatywnej, to: rozkurcz oskrzeli, pobudzanie łaknienia, działanie przeciwwymiotne, przeciwbólowe, relaksacyjne i zdolność do obniżania ciśnienia śródgałkowego (ryc. 2).

Kannabinoidy wywierają swoisty wpływ na układ krążenia człowieka, gdyż jednorazowa ekspozycja na nie wywołuje tachykardię i umiarkowany wzrost ciśnienia krwi, natomiast wielokrotna skutkuje bradykardią i spadkiem ciśnienia krwi, co wiąże się z zahamowaniem nerwów współczulnych i pobudzaniem układu przywspółczulnego.

Doświadczenia na szczurach
Dożylna iniekcja AEA szczurom uśpionym uretanem prowadzi do charakterystycznej, opisywanej już wielokrotnie, trójfazowej odpowiedzi ze strony układu krążenia. Początkowo obserwuje się nagły, trwający kilka sekund spadek częstości akcji serca, któremu towarzyszy równie gwałtowne obniżenie ciśnienia krwi – faza I. Następnie częstość akcji serca wraca do wartości wyjściowych, a ciśnienie krwi istotnie wzrasta – faza II. Na końcu obserwuje się długotrwałą hipotensję i niekiedy bradykardię – faza III (ryc. 3).

Badania nad wyjaśnieniem mechanizmów prowadzących do tak specyficznej reakcji wykazały, że faza I zależy od aktywacji receptorów waniloidowych TRPV1 zlokalizowanych na zakończeniach czuciowych nerwu błędnego w sercu, dla których to AEA jest agonistą. Faza II składa się prawdopodobnie z komponenty ośrodkowej, powiązanej anatomicznie z neuronami części presyjnej ośrodka naczynioruchowego w rdzeniu przedłużonym, zwiększającymi aktywność układu współczulnego oraz z komponenty obwodowej – naczyniowej. Faza III związana jest z pobudzeniem receptorów CB1 zlokalizowanych presynaptycznie na zakończeniach włókien współczulnych unerwiających naczynia oporowe i serce.

Znaczenie doświadczenia
Potencjalne znaczenie terapeutyczne może mieć fakt, że w wielu stanach patologicznych takich jak, np. marskość wątroby, zawał mięśnia sercowego, szok septyczny czy krwotoczny gwałtownie wzrasta stężenie endokannabinoidów (w tym AEA) we krwi, co prowadzi do hipotensji.

Ponadto sugeruje się, że endokannabinoidy działają kardio- i neuroprotekcyjnie, a ich obwodowe działanie może być częściowo odpowiedzialne za korzystny wpływ estrogenów na organizm. Niezwykle istotna jest też obserwacja, że niska dawka kannabinoidów zmniejsza rozwój miażdżycy.

Znaczenie terapeutyczne CBD
Wyjątkowym, pozbawionym działania neurobehawioralnego kannabinoidem jest kannabidiol (CBD). Niestety nie ma jednoznacznych danych, czy ten związek działa na układ krążenia. Jeżeli tak, to mógłby mieć on potencjalne znaczenie terapeutyczne. Pierwsze doniesienia oparte na badaniach z zastosowaniem izolowanych naczyń krwionośnych stwierdzały, że CBD hamuje rozkurcz tętnicy krezkowej stymulowany podaniem AEA. Nie zaobserwowano natomiast jego bezpośredniego wpływu na parametry układu krążenia u uśpionych szczurów.

Niezwykle ciekawa i obiecująca, udowodniona jak do tej pory jedynie w modelach in vitro oraz dzięki zastosowaniu zwierząt transgenicznych pozbawionych receptorów CB1 i CB2, okazała się natomiast obserwacja, że CBD może być selektywnym antagonistą nowego, jak dotąd nie do końca zidentyfikowanego śródbłonkowego receptora dla anandamidu. Pobudzenie tego receptora prowadzi do hipotensji i rozkurczu naczyń krwionośnych.

Powstało pytanie – czy u szczurów uśpionych CBD modyfikuje indukowaną podaniem AEA III fazę zmian ze strony układu krążenia, długotrwałą hipotensję i towarzyszące jej zmniejszenie przepływu krwi w wybranych łożyskach naczyniowych?

We wstępnych doświadczeniach uzyskano odpowiedź twierdzącą. Okazało się bowiem, że CBD rzeczywiście hamował wszystkie opisane powyżej komponenty.
Przemysław Skrzypkowski