ß-adrenolityki III generacji

Antagoniści receptora β-adrenergicznego to jedne z najczęściej stosowanych leków w kardiologii. Przez lata zmieniło się ich postrzeganie – wydłużyła się lista wskazań, a zmalała liczba przeciwwskazań. Niektóre sytuacje kliniczne stały się nawet wskazaniami do przyjmowania tej grupy leków, podczas gdy przez długie lata były klasycznymi przeciwwskazaniami – np. niewydolność serca.

Aktualnie wyróżnia się trzy receptory β-adrenergiczne: β1, β2 i β3. W sercu dominują receptory β1. W komorach stanowią one 70-80 proc., a w przedsionkach 60-70 proc. wszystkich receptorów β. Ich pobudzenie zwiększa częstość pracy serca i siłę jego skurczu, a także szybkość rozkurczu (dodatni efekt chrono-, ino- i luzitropowy), ponadto zwiększa pobudliwość oraz szybkość przewodzenia potencjałów czynnościowych (dodatni efekt batmo- i dromotropowy). Natomiast w naczyniach krwionośnych przeważają receptory β2, których aktywacja prowadzi do ich rozszerzenia. W sercu, w niewielkiej ilości, występują także receptory β3, których pobudzenie, co ciekawe, powoduje efekt inotropowy ujemny.

Leki na miarę Nobla
Pierwszy β-adrenolityk wprowadzono do terapii 45 lat temu – był nim propranolol. Zmniejszał on częstość napadów dławicy piersiowej, a także poprawiał rokowanie u pacjentów po przebytym zawale serca. W 1984 r. β-adrenolityki zalecono jako leki I rzutu w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Warto dodać, że odkrywca propranololu, James Black, otrzymał w 1988 r. Nagrodę Nobla, a później także tytuł szlachecki. Obecnie w Polsce jest dostępnych 12 związków blokujących receptory β. Biorąc pod uwagę różne właściwości β-adrenolityków, podzielono je na trzy generacje. Do I generacji zalicza się nieselektywne β-adrenolityki (propranolol, timolol). W skład II generacji wchodzą leki kardioselektywne (atenolol, betaksolol, bisoprolol, metoprolol) jak i posiadające wewnętrzną aktywność sympatykomimetyczną – ISA (acebutolol, pindolol). III generację stanowią leki, które dodatkowo rozszerzają naczynia krwionośne (bucindolol, celiprolol, karwedilol, labetalol, nebiwolol). W polskich aptekach aktualnie dostępne są trzy z nich: celiprolol, karwedilol i nebiwolol.

Potrzebne sercu
β-adrenolityki III generacji znalazły zastosowanie w leczeniu choroby wieńcowej, nadciśnienia tętniczego oraz niewydolności serca. Blokada receptora β1 zmniejsza zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen, jednocześnie zwiększając jego podaż, zwiększa perfuzję, a także daje krwi więcej czasu, aby mogła dotrzeć do warstwy podwsierdziowej, która jest najbardziej zagrożona niedokrwieniem. Przyczynia się to do zmniejszenia dolegliwości dławicowych, a także poprawia funkcję niewydolnego serca jako całości. Ponadto β-adrenolityki stabilizują blaszkę miażdżycową poprzez zmniejszenie agregacji płytek, wzrost syntezy PGI2 oraz wzrost aktywności fibrynolitycznej osocza, co dodatkowo zmniejsza ryzyko powikłań sercowo-
-naczyniowych. Natomiast hipotensyjne działanie leków tej grupy jest osiągane poprzez spadek rzutu serca, zmniejszenie obciążenia wstępnego, zmniejszenie objętości krwi krążącej, spadek oporu obwodowego oraz zahamowanie wydzielania reniny. Ponadto leki te hamują ośrodkowo układ współczulny. Jak wcześniej wspomniano, β-adrenolityki III generacji mają właściwości rozszerzające naczynia, co przyczynia się dodatkowo do spadku oporu obwodowego.

Celiprolol jest β1-adrenolitykiem charakteryzującym się wewnętrzną aktywnością sympatykomimetyczną (β2), ponadto antagonizuje działanie receptorów α. Nie wykazuje działania błonowego. Jest stosowany w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Jest bezpieczniejszy od starszych β-adrenolityków u osób z astmą i chorobami naczyń obwodowych.

Karwedilol jest niewybiórczym antagonistą receptorów β, jak również receptorów α2. Rozszerza naczynia krwionośne i zmniejsza opór obwodowy. Posiada słabą aktywność błonową, ale pozbawiony jest ISA. Karwedilol nie wpływa na profil lipidowy we krwi. Ponadto ma właściwości antyoksydacyjne i przeciwzapalne (zmniejsza syntezę cytokin prozapalnych, takich jak IL-1, IL-6, TNF), hamuje też proliferację miocytów w naczyniach wieńcowych. Jest stosowany w leczeniu nadciśnienia tętniczego, stabilnej choroby wieńcowej, zastoinowej niewydolności krążenia.

Trzecim lekiem tej generacji jest nebiwolol. Wykazuje on około 300 razy większe powinowactwo do receptorów β1 niż do β2, jest więc obecnie najbardziej kardioselektywnym β-adrenolitykiem na rynku. Ważną cechą nebiwololu jest indukcja syntezy endogennego NO, który jest silnym wazodylatatorem. Nebiwolol nie ma aktywności błonowej ani ISA. Wykazuje szereg korzystnych działań (nie miały ich leki starszej generacji), m.in. dobry wpływ na profil lipidowy, dodatkowe właściwości antyagregacyjne. Podobnie, jak karwedilol, działa przeciwzapalnie, antyoksydacyjnie i antyproliferacyjnie na mięśniówkę naczyń, hamuje również syntezę endoteliny-1. Zaobserwowano też, że zmniejsza stopień uszkodzenia kardiomiocytów u pacjentów leczonych antracyklinami – najprawdopodobniej poprzez wymiatanie wolnych rodników. Nebiwolol jest lepiej tolerowany u osób chorych na astmę, nie wpływa na gospodarkę węglowodanową, a stopień zaburzeń snu, upośledzenia tolerancji wysiłku czy zaburzeń seksualnych jest prawie porównywalny z placebo. Nebiwolol jest stosowany w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Po opublikowaniu wyników badań SENIORS i ENECA został on też zaakceptowany do leczenia niewydolności serca, stając się czwartym β-adrenolitykiem (oprócz bisoprololu, metoprololu i karwedilolu) zaaprobowanym do jej leczenia.

Nadzieja na przyszłość?
β-adrenolityki III generacji są stosunkowo nową grupą leków. Szczególnie ciekawe są ich właściwości niezwiązane z blokowaniem receptorów β, czyli działanie antyproliferacyjne, zdolność do stymulacji syntezy NO czy też do wymiatania wolnych rodników. Czas jednak pokaże, czy dzięki tym dodatkowym właściwościom zyskają one przewagę nad starszymi lekami, takimi jak np. bisoprolol, którego skuteczność została potwierdzona w wielu randomizowanych badaniach klinicznych.