Medycyna personalizowana

Medycyna personalizowana


Wiele metod skutecznych w badaniach klinicznych nie przynosi znaczących efektów u części chorych, a może nawet okazać się szkodliwych. I odwrotnie: terapie uznane za mało wartościowe okazują się w niektórych przypadkach bardzo skuteczne.

Współczesna praktyka kliniczna odwołuje się do zasad medycyny opartej na faktach (EBM, evidence based medicine), która za podstawę podejmowania decyzji uważa dane uzyskane w kontrolowanych badaniach klinicznych (RCT, randomized controlled trials) prowadzonych w sposób zapewniający maksymalną obiektywność i rzetelność oceny. Metodologia prób klinicznych stała się odrębną dziedziną wiedzy, ich prowadzenie i nadzorowanie – nauczaną umiejętnością, zaś same rezultaty badań uważa się za ostateczną wyrocznię przy wyborze optymalnych metod w diagnostyce i terapii.

Upowszechnienie zasad EBM ułatwia lekarzowi praktykowi postępowanie, zwłaszcza jeśli wnioski z badań przekładają się na zestaw konkretnych zaleceń. Można spotkać się nawet z opinią, że wprowadzenie do medycyny reguły: „badania kliniczne – wytyczne – edukacja” ma podobne znaczenie jak wynalazek stetoskopu w 1816 roku czy elektrokardiografu w 1902 roku. Medycyna kliniczna przestała być obszarem spekulacji i indywidualnych szkół poglądów, a stała się prawdziwą nauką ścisłą, oferującą chorym sprawdzone metody.

Zalety i wady EBM
Za szczególnie ważne uznaje się badania obejmujące liczne grupy chorych – ich wyniki mogą na lata kształtować zasady postępowania wobec pacjentów ze zdefiniowanym problemem klinicznym. Włączenie do badania dużej liczby chorych (w niektórych próbach klinicznych sięga nawet 44 tys. osób) ma szereg korzyści. Po pierwsze, liczna grupa badana zwiększa szanse uzyskania „statystycznie znaczącej” różnicy pomiędzy efektami testowanych metod postępowania. Po drugie, szerokie kryteria włączenia chorych do próby uzasadniają późniejsze liczne wskazania dla stosowania „wygranej” terapii, na czym szczególnie zależy sponsorom badań.

Jeśli jednak dla osiągnięcia zauważalnego efektu terapii konieczne jest włączenie do obserwacji ogromnej liczby chorych, to powstaje wątpliwość, dlaczego podobnego wyniku nie udaje się osiągnąć w mniejszej grupie? Jednym z powodów może być „rozcieńczenie” wyniku przez pacjentów, którzy brali udział w badaniu, lecz nie odnieśli korzyści z terapii. Zasady EBM zalecają metody postępowania, które okazały się „statystycznie” lepsze. Pacjenci z tą samą chorobą różnią się jednak odpowiedzią na zastosowaną terapię, jak również ryzykiem rozwoju działań niepożądanych stosowanych leków. Pomimo „średnio” pozytywnego wyniku, w grupie chorych włączonych do badania znajdują się także osoby bez korzystnych efektów zastosowanej terapii czy pacjenci, u których wystąpiły groźne powikłania. Tymczasem każdy lekarz chciałby wiedzieć, który z jego pacjentów odniesie szczególne korzyści z proponowanej terapii.

Badania nad genomem
To podstawa dla medycyny personalizowanej. Jej zasada – właściwy lek dla właściwego chorego we właściwym czasie – jest praktykowana nieomal od zarania dziejów. Hipokrates (V wiek p.n.e.), korzystając z teorii Empedoklesa, doszukiwał się przyczyn chorób w zaburzeniach pomiędzy czterema podstawowymi humorami organizmu i odpowiednio do nich zalecał terapię.

Podstawowym źródłem zmienności wewnątrz naszego gatunku są różnice w obrębie genomu, najczęściej związane z polimorfizmem pojedynczych nukleotydów czy zmienną liczbą kopii genów. Zakończenie sekwencjonowania ludzkiego DNA rozpoczęło erę poszukiwania związku pomiędzy indywidualnymi różnicami w genomie a odpowiedzią na wybrane leki.

Dzięki metodom wysoko wydajnego sekwencjonowania DNA na wielką skalę i zastosowaniu mikromacierzy DNA zawierających nawet 2 miliony sond genetycznych, w ostatnich latach obserwujemy znaczące przyspieszenie w badaniach farmakogenetycznych. Praktycznie nie ma już działu medycyny, w którym nie poszukuje się wariantów genów, które wiążą się z typem odpowiedzi na terapię. W niektórych nowotworach diagnostyka molekularna staje się niezbędnym warunkiem do wdrożenia odpowiedniego rodzaju leczenia.

Po raz pierwszy w praktyce osiągnięcia farmakogenomiki, czyli zależności efektu terapii od czynników genetycznych, zastosowano w onkologii. Obecnie strategia chemioterapii raka sutka opiera się na analizie ekspresji szeregu białek błonowych, jak produkty protoonkogenu HER2. Ten gen koduje białko będące przezbłonowym receptorem z rodziny epidermalnych czynników wzrostu (EGRF), który kontroluje wzrost i różnicowanie komórek nabłonkowych oraz angiogenezę. Zwiększoną ekspresję protokoonkogenu obserwuje się u 18-20 proc. pacjentek z rakiem sutka, co wiąże się z odpowiedzią na terapię takimi lekami, jak trastuzumab lub lapatynib, hamującymi aktywność HER2. Możliwość wyboru bardziej skutecznej terapii stała się podstawą do powszechnego zalecenia o wykonywaniu testów na obecność kopii genu lub ekspresji białka.

Jednak w odniesieniu do większości chorób, zwłaszcza tych, które dominują wśród przyczyn zgonów (np. schorzeń układu krążenia), postępowanie z konkretnym pacjentem pozostaje w niewielkim stopniu spersonalizowane. Tymczasem od dawna wiadomo, że czynniki genetyczne warunkują efekty terapii tych chorób, np. osoby rasy czarnej z niewydolnością serca mają gorsze wyniki terapii β-adrenolitykami i inhibitorami konwertazy angiotensyny niż przedstawiciele rasy białej. Afroamerykanie wykazują mniejszą redukcję ciśnienia tętniczego w przebiegu terapii lekami blokującymi układ renina-angiotensyna. W Azji często występuje uwarunkowana genetycznie mała aktywność polipeptydu transportującego organiczne aniony (OATP1B1), wpływająca na biodostępność stosowanych statyn.

Farmakogenomika w terapii chorób krążenia
Najczęściej stosowane leki – statyny, środki przeciwnadciśnieniowe, antyarytmiczne, przeciwkrzepliwe – różnią się u poszczególnych chorych skutecznością. Jedynie w nielicznych przypadkach udało się zidentyfikować wariant genetyczny związany z typem odpowiedzi. Niejednokrotnie początkowe doniesienia nie znalazły potwierdzenia w dalszych pracach.

Jednym z pierwszych zidentyfikowanych, a z pewnością najczęściej badanym, był polimorfizm genu konwertazy angiotensyny (ACE). Rigat i współpracownicy wykryli istnienie polimorfizmu w obrębie 16. intronu genu dla ACE polegającego na obecności (lub nie) fragmentu zawierającego 287 par zasad. Obecność fragmentu definiuje allel I, natomiast jego brak – allel D, stąd genotyp ACE określa się jako DD, DI lub II. Homozygoci DD wykazują dwukrotnie wyższą aktywność enzymu aniżeli homozygoci II, podczas gdy heterozygoci DI wykazują pośrednie wartości aktywności. Wydaje się, że allel D warunkuje podwyższoną aktywność ACE nie tylko w osoczu, ale również w tkankach. Przypuszczenie takie potwierdzają wyniki oznaczania aktywności enzymu w hodowlach komórkowych i homogenatach fragmentów serc ludzkich. W licznych badaniach opisywano związek pomiędzy nosicielstwem allelu D a zwiększonym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych i przyspieszoną progresją do niewydolności nerek. Wydaje się jednak, że wiele z wykrytych zależności miało charakter wyłącznie statystyczny, bez związku przyczynowo-skutkowego.

Większe znaczenie praktyczne mają badania genotypu u osób z wrodzonym wydłużeniem zespołu QT (long QT syndrome). Cechy kliniczne tego zespołu związanego ze zwiększonym ryzykiem nagłego zgonu są podobne, ale różnice genetyczne znacząco wpływają na wybór terapii. Typ LQT-1, wywołany mutacją kanału potasowego (gen KVLQT1), odpowiada na β-adrenolityki, podczas gdy w typie LQT-3, związanym z defektem kanału sodowego (gen SCN5A) terapia może pogorszyć objawy i zalecane są takie leki, jak flekainid. Strategia terapeutyczna w zespole długiego QT jest narzucona oznaczeniem genotypu.

Badania epidemiologiczne dokumentują narastającą zapadalność na niewydolność serca. Spośród osób powyżej 70. roku życia 10 proc. cierpi na tę chorobę. Przyczyną jest postępujące starzenie się społeczeństwa oraz postępy kardiologii inwazyjnej, dzięki czemu coraz mniej chorych umiera w okresie ostrym zawału. Niestety rokowanie rozpoznanej niewydolności pozostaje nadal poważne; połowa chorych nie przeżywa pięciu lat od postawienia diagnozy, a jakość życia bywa gorsza niż u pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową. β-adrenolityki należą do podstawowych leków wydłużających życie pacjentów i zmniejszających ryzyko powikłań choroby. Jednak w jednym z dużych badań klinicznych (BEST) stosowany w próbie bucindolol nie wpływał w znaczący sposób na rokowanie pacjentów z niewydolnością serca. Receptor typu beta 1 jest głównym receptorem adrenergicznym występującym w błonie komórkowej kardiomiocytów. W pozycji 1165 występuje często tranzycja pojedynczego nukleotydu (SNP), która powoduje kodowanie argininy lub glicyny w pozycji 389 aminokwasu, znajdującej się w konserwatywnej części białka. Szacuje się, że w populacji 50 proc. osób jest homozygotami wariantu Arg-389. Badania komórek transfekowanych genem B1AR pokazują, że wariant Arg-389, w przeciwieństwie do Gly-389, powoduje bardziej nasiloną odpowiedź komórki na stymulację receptora beta 1.

Ponowna analiza wyników badania BEST wykazała 34 proc. redukcję ryzyka zgonu i powikłań związanych z niewydolnością serca w wyniku terapii bucyndololem, czego nie stwierdzono w grupie chorych nosicieli allelu Gly-389.

Wiele leków ulega metabolizmowi w organizmie poprzez utlenianie przy udziale enzymów rodziny CYP450. U człowieka wykryto 57 genów kodujących te białka, przy czym największe znaczenie mają trzy rodziny genów – CYP1, CYP2 i CYP3. Niektóre z poznanych wariantów genów rodziny CYP450 kodują enzymy o krańcowo różnej aktywności.
Te różnice powodują, że kilka procent dorosłych słabo metabolizuje leki. Uwarunkowane genetycznie różnice w metabolizmie są szczególnie ważne dla leków o wąskim oknie terapeutycznym, gdzie łatwo może dojść do groźnego przedawkowania (leki przeciwkrzepliwe) lub leczenie może być nieskuteczne (środki immunosupresyjne u biorców przeszczepu). W tych sytuacjach konieczne staje się systematyczne monitorowanie stężenia lub aktywności leku we krwi pacjenta.

Uzupełnienie danych klinicznych wiedzą o genotypie pacjenta może w znaczący sposób poprawić bezpieczeństwo i skuteczność terapii. Dawkowanie warfaryny, doustnego leku przeciwkrzepliwego, z wykorzystaniem wyników genotypowania CYP2C9 i kompleksu reduktazy witaminy K (VKORC1), pozwala znacznie szybciej zidentyfikować osoby wymagające większych dawek leku, dzięki czemu można zmniejszyć ryzyko nieskutecznej antykoagulacji.
W ostatnich latach prowadzone są intensywne badania nad opornością na klopidogrel – podstawowy lek przeciwpłytkowy stosowany u pacjentów z przebytym ostrym zespołem wieńcowym. Podstawową przyczyną zmniejszonej skuteczności klopidogrelu jest powolny metabolizm do aktywnej postaci leku.

Ku analizie własnego genomu
Medycyna personalizowana jeszcze bardziej zbliża diagnostykę i terapię, stąd proponuje się wprowadzenie nowego terminu „teranostyka” (teradiagnostyka). Nawet bez powszechnej akceptacji nowej nazwy, diagnostyka na poziomie molekularnym będzie podstawą do podejmowania określonych decyzji terapeutycznych. Pogląd ten w wielu krajach został zaakceptowany nie tylko przez lekarzy, ale także przez polityków. W marcu 2007 roku Barrack Obama, jeszcze jako senator ze stanu Illinois, złożył w Kongresie USA projekt nowej ustawy, która ma zapewnić dostęp do personalizowanej medycyny wszystkim Amerykanom.

Piśmiennictwo u autora.

Nikt nie pyta Cię o zdanie, weź udział w Teście Zaufania!

To 5 najczęściej kupowanych leków na grypę i przeziębienie. Pokazujemy je w kolejności alfabetycznej.

ASPIRIN C/BAYER | FERVEX | GRIPEX | IBUPROM | THERAFLU

Do którego z nich masz zaufanie? Prosimy, oceń wszystkie.
Dziękujemy za Twoją opinię.

POLECANE DLA CIEBIE

START TYPING AND PRESS ENTER TO SEARCH