Klopidogrel i inhibitory pompy protonowej

Po raz kolejny na łamach „Managera Apteki” poruszamy problem interakcji klopidogrelu i inhibitorów pompy protonowej. Jest to interakcja, która w ostatnim czasie rodzi wiele dyskusji.
W poniższym artykule przedstawiamy zalecenia władz regulacyjnych oraz wyniki najnowszych badań.

W poprzednich wydaniach „Managera Apteki” (6/2010 i 7/2009) omówiono interakcję, jaka może zachodzić pomiędzy inhibitorami pompy protonowej (PPIs) a klopidogrelem. Mechanizm tej interakcji opiera się na inhibicji przez PPIs konwersji kolpidogrelu do jego aktywnego metabolitu. Klopidogrel jest prolekiem, który metabolizowany jest dwuetapowo, przez różne izoformy cytochromu P450 – w pierwszym etapie przez CYP1A2, CYP2B6 i CYP2C19, a w drugim etapie przez CYP2B6, CYP2C19 i CYP3A4.

Niektóre inhibitory pompy protonowej, które są jednocześnie przepisywane prawie 2/3 pacjentom stosującym klopidogrel, mają hamujący wpływ na izoformę CYP2C19. Zatem w wyniku tej interakcji skuteczność terapii przeciwpłytkowej może zostać obniżona.

Stanowisko organów regulacyjnych a sprzeczne doniesienia naukowe
Na podstawie wyników badań oraz raportów spontanicznych, agencje regulacyjne FDA i EMA wystosowały ostrzeżenie dotyczące pierwotnie całej grupy PPIs, które w marcu 2010 roku przedłużono tylko dla omeprazolu i esomeprazolu. Stwierdza ono, że należy unikać jednoczesnego stosowania tych inhibitorów pompy protonowej podczas terapii klopidogrelem. W tym samym oświadczeniu EMA stwierdza również, że istnieje wiele badań, które stawiają pod znakiem zapytania kliniczne znaczenie tej interakcji.

Omawiana interakcja od samego początku jej wykrycia budziła wiele kontrowersji. Przeprowadzono wiele analiz retrospektywnych, oceniających ryzyko tej interakcji dla poszczególnych inhibitorów pompy protonowej. Niektóre z nich wykazują, że interakcja zachodzi w przypadku wszystkich PPIs (m.in. badanie opisywane w numerze 6/2010 MA), inne stwierdzają, że nie dotyczy ona pantoprazolu, który jest najsłabszym inhibitorem CYP2C19, a jeszcze inne obok pantoprazolu stawiają esomeprazol jako PPI, który jest metabolizowany także przez izoformę CYP3A4.

Od samego początku kliniczne znaczenie tej interakcji jest stawiane pod znakiem zapytania. Prawdą jest, że stwierdzono interakcję farmakodynamiczną dla wysokiej dawki omeprazolu (80 mg/dobę) i w badaniach retrospektywnych obserwowano zwiększone ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych. Jednak jedyne randomizowane, prospektywne badanie (opublikowane w październiku br.) – które jako pierwszoplanowy punkt docelowy miało wykrycie klinicznie znaczącej interakcji – nie stwierdza różnicy w częstości występowania incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z grupy stosującej jednocześnie omeprazol, klopidogrel i kwas acetylosalicylowy, a tymi z grupy kontrolnej, przyjmujących placebo, klopidogrel i kwas acetylosalicylowy.

Rozbieżności w wynikach badań rodzą dyskusję na temat faktycznego znaczenia interakcji klopidogrelu z inhibitorami pompy protonowej. Prawdopodobnie w tym przypadku nie bez znaczenia jest fakt, że leki z tych grup mają istotny udział w rynku. Być może rozwiązaniem problemu będzie – mający się wkrótce pojawić także w Polsce – ticagrelor. Stanowi on alternatywę dla klopidogrelu, a z uwagi na to, że nie jest prolekiem, nie będzie dawał rodzącej dyskusję interakcji.

Bibliografia u autora.