A jak alzheimer – Najczęstsza przyczyna otępienia populacji krajów zachodnich.

Choroba Alzheimera (Alzheimer’s disease, AD) jest chorobą zwyrodnieniową centralnego systemu nerwowego (OUN), charakteryzującą się zmianami neurodegeneracyjnymi mózgowia prowadzącymi do upośledzenia funkcji poznawczych i rozwoju zaburzeń zachowania.

Obecnie na świecie liczba chorych cierpiących na otępienie o etiologii alzheimerowskiej może sięgać 25 milionów. Brak dokładnych danych dotyczących epidemiologii AD w populacji polskiej – szacuje się, że liczba chorych na otępienie sięga około 500 tys., w tym około połowę stanowią chorzy dotknięci otępieniem o typie choroby Alzheimera. W badaniach epidemiologicznych przeprowadzonych dotychczas w Polsce wykazano, że na otępienie cierpi około 5,7-7,1 proc. całej populacji geriatrycznej. Od 2006 r. w ramach ministerialnego programu badawczego (program PolSenior, nr PBZ-MEIN-9/2/2006) są prowadzone szeroko zakrojone badania stanu zdrowia starszej populacji w Polsce, mające na celu m.in. ocenę nasilenia częstości występowania zaburzeń funkcji poznawczych oraz zaburzeń zachowania w tej grupie badanych.

Czynniki ryzyka AD
Najważniejszym, bezspornym czynnikiem ryzyka AD jest wiek. Otępienie o tej etiologii rozpoznawane jest bowiem u około procenta pacjentów w wieku 60-64 lat i u 40 proc. badanych w okresie późnej starości. Po 65. r. ż. chorobowość podwaja się co ok. 5 lat, aż do 85. r. ż., kiedy zaczyna dominować otępienie naczyniopochodne.

Podkreślanym czynnikiem ryzyka AD jest również płeć (czterokrotnie częściej chorują kobiety), predyspozycja genetyczna, zwłaszcza obecność tzw. „genu podatności” – genu APOE4 zlokalizowanego na chromosomie 19 (gen kodujący apolipoproteinę E). Allel APOE4 obecny jest u 16 proc. populacji rasy białej, stwierdza się go u 35-40 proc. chorych na AD.

Istotne wydają się również mutacje genu białka prokursorowego amyloidu (beta-amyloid prekursor protein, βAPP, chromosom 21), genu preseniliny I (chromosom 14) i preseniliny II (chromosom 1). Jednak jednoznaczna predyspozycja genetyczna potwierdzona jest obecnie zaledwie w kilku procentach przypadków tego rodzaju otępienia, a ponad 90 proc. zachorowań na AD uznaje się za tzw. przypadki sporadyczne.

Inne czynniki predysponujące do AD to: wykształcenie i wykonywany zawód, brak kontaktów towarzyskich i rodzinnych; ostatnio coraz wyraźniej zwraca się uwagę na rolę naczyniowych czynników ryzyka rozwoju tego rodzaju otępienia.

Cechy neuropatologiczne choroby Alzheimera obejmują występowanie przede wszystkim: blaszek amyloidowych (tzw. blaszek starczych), alzheimerowskiego zwyrodnienia włókienkowego (Neurofibriallary Tangles, NFT), dystroficznych neurytów oraz nitek neuropilowych, zwyrodnienia ziarnisto-wodniczkowego (Granulovacuolar Degeneration, GVD). Patologiczne białka odpowiedzialne za zmiany neurodegeneracyjne to beta-amyloid oraz hiperfosforylowane białko tau, zaburzające neuronalną homeostazę i doprowadzające do nieprawidłowego przekaźnictwa przede wszystkim cholinergicznego, lecz również serotoninergicznego, noradrenergicznego i dopaminergicznego.

Kiedy podejrzewać chorobę Alzheimera?
Otępienie o typie alzheimerowskim, według klasyfikacji ICD-10 (zalecana w przypadku podejrzenia AD), podejrzewać można w przypadku: podstępnego początku występowania objawów i powolnego pogarszania się stanu pacjenta; po wykluczeniu innych stanów somatycznych mogących odpowiadać za obserwowany obraz kliniczny (niedoczynność tarczycy, anemia, szczególnie w wyniku niedoboru witaminy B12, dyslektrolitemia, hipoglikemia, encefalopatia wątrobowa, mocznicowa, w przebiegu niewydolności oddechowej i krążenia, przewlekłe nadużywanie alkoholu i leków); po wykluczeniu za pomocą metod neuroobrazowania cech świadczących o naczyniopochodnym lub organicznym uszkodzeniu mózgowia (guz mózgu, krwiak, wodogłowie normotensyjne).

Jak różnicować AD?
Otępienie naczyniopochodne (vascular dementia, VaD) charakteryzuje się przebiegiem skokowym, obecne są objawy neurologiczne; częściej dotyka mężczyzn. W badaniach neuroobrazowych uwidocznione są zmiany naczyniopochodne mózgowia (ogniska niedokrwienne, krwotoczne, zapalne). Test pomocny w różnicowaniu AD i VaD to skala Hachińskiego.

Otępienie czołowo-skroniowe (frontotemporal dementia, FTD) występuje w dwóch wariantach: w wersji z zajęciem płatów skroniowych mózgowia wśród objawów dominują zaburzenia mowy; w wersji skroniowej – zaburzenia zachowania, zmiana osobowości (zmiany zachowań społecznych, zubożenie emocjonalne, ograniczony krytycyzm, nietrzymanie afektu, zniesiony dystans). Przebieg zaburzeń jest powolny i postępujący, w badaniach radiologicznych charakterystyczne są zmiany neurodenegenaracyjne płatów czołowych i/lub skroniowych OUN.

Otępienie z ciałami Lewy’ego (dementia with Lewy bodies, DLB) charakteryzuje się zaburzeniami psychopatologicznymi (typowo: wyraźne i szczegółowe omamy wzrokowe), objawami parkinsonowskimi, fluktuacją zaburzeń funkcji poznawczych.
przesiewowa ocena funkcji poznawczychNajczęsciej używane testy rekomendowane w diagnostyce otępienia to: Mini-Mental State Examination (MMSE) oraz Test Rysowania Zegara.

MMSE to najczęściej stosowane narzędzie w diagnostyce skriningowej w kierunku choroby Alzheimera. Ocenie podlegają domeny funkcji poznawczych, takie jak: orientacja w czasie i miejscu, zapamiętywanie i przypominanie, uwaga i liczenie, funkcje językowe – nazywanie, powtarzanie, wykonywanie poleceń, pisanie oraz praksja konstrukcyjna. Maksymalna liczba punktów możliwa do uzyskania to 30. Według autorów narzędzia, wynik poniżej 24 punktów stanowi próg odcięcia, w przypadku którego zalecane jest poszerzenie diagnostyki w kierunku otępienia. Otępienie o łagodnym stopniu nasilenia podejrzewa się u pacjentów osiągających wyniki 20-23 punktów, o umiarkowanym 10-19, o znacznym 0-9 punktów.

W Teście Rysowania Zegara najczęściej stosowana w codziennej praktyce klinicznej jest wersja testu wg Sunderlanda, w której pacjent proszony jest o narysowanie tarczy zegara, a następnie naniesienie na nią cyferblatu i zaznaczenie za pomocą wskazówek godziny 2.45. Test oceniany jest w przedziale punktowym 1-10, zgodnie z modelem oceny zaproponowanym przez autorów. Istotne w procesie interpretacji wyników uzyskanych przez pacjentów jest uwzględnienie ich: wykształcenia i wieku (skorygowane wg Mungasa), stanu emocjonalnego, sprawności narządów zmysłów i możliwości współpracy w przypadku zaburzeń motoryczno-sensorycznych.

Diagnostyka w kierunku zaburzeń funkcji poznawczych
Należy podkreślić, iż zalecane i szeroko stosowane w codziennej praktyce lekarskiej narzędzia MMSE i Test Rysowania Zegara służą wyłącznie do przesiewowej oceny funkcji poznawczych. W przypadku podejrzenia występowania zespołu objawów składających się na obraz kliniczny otępienia konieczne jest kontynuowanie specjalistycznej oceny pacjenta, celem weryfikacji diagnozy oraz określenia typu otępienia.

Pogłębioną ocenę psychologiczną, wykonywaną obecnie w ramach poradni zaburzeń pamięci (geriatrycznych, neurologicznych, psychiatrycznych, neurologicznych) zaleca się w celu: szczegółowej oceny poszczególnych aspektów funkcji poznawczych i ostatecznej weryfikacji diagnozy (rozróżnienie otępienia, łagodnych zaburzeń poznawczych i naturalnie zachodzących zmian w starzejącym się mózgu – utrata pamięci związana z wiekiem); rozróżnienia zaburzeń funkcji poznawczych i zaburzeń nastroju (maska depresyjna otępienia, upośledzenie funkcji poznawczych w przebiegu depresji); określenia prawdopodobnego rodzaju otępienia, na które cierpi pacjent; monitorowania przebiegu choroby i ewentualnej weryfikacji typu otępienia.

Istotą niefarmakologicznych metod leczenia zaburzeń pamięci jest trening funkcji poznawczych poprzez np.: terapię kognitywną polegającą na aktywnym treningu pamięci, orientacji i reorientacji pacjenta w czasie i miejscu; terapię wspomnieniową (reminescensyjną) z użyciem zdjęć chorego i jego najbliższych, pamiętników, znanej muzyki, książek oraz filmów; terapię zajęciową; terapię środowiskową polegającą na zbudowaniu dla chorego na AD przestrzeni znanej (minimalizacja zmian dokonywanych w środowisku pacjenta), bezpiecznej (adaptacja przestrzeni dla potrzeb i bezpieczeństwa osoby niepełnosprawnej fizycznie, usunięcie potencjalnie groźnych dla pacjenta przedmiotów), przyjaznej (znani pacjentowi opiekunowie).
leczenie farmakologicznie

Rekomenduje się, aby rozpoznanie otępienia i wdrożenie farmakoterapii było wykonane w ośrodku specjalistycznym, natomiast kontynuowanie leczenia było prowadzone i monitorowane przez lekarzy rodzinnych, przy okresowej, (przynajmniej raz na rok o ile nie ma wskazań do częstszych wizyt) kontroli specjalistycznej. Polecanym narzędziem umożliwiającym monitorowanie przebiegu choroby może być test MMSE. Przed włączeniem leczenia farmakologicznego należy bezwzględnie wykluczyć inne możliwe przyczyny występowania zaburzeń funkcji poznawczych (najczęstsze z nich to: zaburzenia metaboliczne, guz mózgu, wodogłowie normotensyjne, depresja, majaczenie) oraz określić rodzaj otępienia.

Leczenie farmakologiczne trzeba wdrażać natychmiast po postawieniu diagnozy otępienia – nie należy zwlekać z włączeniem leczenia prokognitywnego do momentu aż pojawią się znaczne zaburzenia funkcji poznawczych i zachowania. Leczenie prokognitywne należy stosować w sposób ciągły, dlatego w terapii AD bezwzględnie konieczna jest ścisła współpraca opiekuna chorego w zakresie kontroli przyjmowania zaleconych leków (przerwanie leczenia na kilka dni może znacznie pogorszyć sprawność umysłową chorego).

Nie istnieje wyznaczony a priori próg punktowy testu MMSE, przy którym należy zaniechać stosowania leków prokognitywnych. Podejmując decyzję o przerwaniu leczenia farmakologicznego, pod uwagę należy wziąć stan ogólny chorego, korzystny wpływ leczenia na jego codzienne funkcjonowanie (opinia opiekunów), możliwe efekty uboczne stosowanych leków oraz możliwości finansowe pacjenta i jego opiekuna.

Pierwszym lekiem wprowadzonym w 1993 r. do leczenia choroby Alzheimera był wzmacniający przekaźnictwo cholinergiczne nieselektywny, odwracalny inhibitor acetylocholinesterazy takryna (tetrahydroaminoakrydyna, nazwa handlowa Cognex®). Lek wycofany jest obecnie z użycia z uwagi na istotne działania niepożądane, z których najczęstsze to: bezobjawowy wzrost poziomu osoczowych aminotransferaz, nudności, wymioty, biegunka. Z uwagi na krótki okres półtrwania (2-4 godz.) lek podawany był cztery razy dobę.

Najczęściej stosowane leki
W leczeniu AD szeroko stosowane i rekomendowane są obecnie dwie klasy leków: inhibitory cholinoesterazy (ChI) oraz antagonista receptora NMDA (kwasu N-metylo-D-asparaginowego) – memantyna. Obecnie w Polsce dostępne są dwa rodzaje ChI, które cechują się podobną skutecznością w terapii zaburzeń poznawczych i towarzyszących zaburzeń zachowania.

Rywastygmina to lek zalecany w AD o lekkim i umiarkowanym stopniu nasilenia. Istnieją dwie formy jego podawania: doustna (dostępne obecnie w Polsce preparaty to m.in.: Exelon®, Prometax®, Rivastygmine Teva®, Nimvastid®) i transdermalna (Exelon TTS®). Doustnie lek podawany jest w formie kapsułek lub płynu dwa razy dziennie, dawka rozpoczynająca wynosi 3 mg, dawka docelowa 12 mg (lub maksymalna tolerowana przez pacjenta); okres dostosowywania dawki wynosi 4 do 12 tygodni. U osób starszych zalecane jest rozpoczynanie terapii od mniejszych dawek. Bardzo polecaną formą rywastygminy, zwłaszcza u osób starszych, z wielochorobowością, przyjmujących wiele innych preparatów, z zaburzeniami zachowania i trudnościami w podawaniu leku doustnie lub jego nietolerancji ze strony przewodu pokarmowego jest jej postać transdermalna (Exelon TTS®). Stosuje się ją w dawce początkowej 4,6 mg, po 4 tygodniach (przy dobrej tolerancji niższej dawki) – 9,5 mg raz dziennie. Lek metabolizowany jest niezależnie od udziału wątrobowego cytochromu P450; cechuje go pseudonieodwracalna inhibicja w zakresie neuronalnej acetylocholinesterazy i glejowej butyrylocholinesterazy.

Donepezil (dostępne w Polsce preparaty to m.in.: Aricept®, Yasnal®, Donepex®, Symepezil®, Cogiton®) to lek rekomendowany w otępieniu w przebiegu AD o lekkim i umiarkowanym nasileniu. Lek podawany jest raz dziennie (w porównaniu do starszych inhibitorów dłuższy okres półtrwania w surowicy), dawka początkowa wynosi 5 mg, dawka maksymalna – 10 mg (lub maksymalna tolerowana przez pacjenta), okres dostosowywania dawki wynosi od 2 do 6 tygodni. Objawy niepożądane obejmują dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego (biegunka, nudności, wymioty – konsekwencja obwodowego działania cholinergicznego; niewielki efekt obwodowy w porównaniu do starszych AChI) oraz zaburzenia snu. Lek cechuje się odwracalnym rodzajem inhibicji, działa wyłącznie na syntetyzowaną neuronalnie acetylocholinesterazę.

W szeroko zakrojonych badaniach klinicznych skuteczności i bezpieczeństwa przedstawionych ChI wykazano podobną skuteczność wszystkich rodzajów inhibitorów w zakresie: poprawy funkcji poznawczych, wykonywania czynności dnia codziennego (czynności samoobsługowych), funkcjonowania społecznego i redukcji występowania zaburzeń zachowania towarzyszących otępieniu. Wykazano lepszą skuteczność w przypadku podawania maksymalnych tolerowanych przez pacjenta dawek leku, wyjątek donepezil – skuteczność obu dostępnych dawek (5 mg, 10 mg). W przypadku rywastygminy obserwuje się brak skuteczności u większości pacjentów przy podawaniu wyłącznie dawek początkowych (przy braku stopniowego zwiększania i dostosowywania dawki).

W przypadku chorych z umiarkowanym i znacznym stopniem zaawansowania choroby Alzheimera rekomendowane jest stosowanie niekompetycyjnego antagonisty receptorów NMDA (kwasu N-metylo D-asparginowego) – memanatyny (Ebixa®, Axura®). Lek podawany jest dwa razy dziennie, w formie tabletek lub płynnej, dawka początkowa wynosi 5 mg, dawka maksymalna – 20 mg, okres dostosowywania dawki może potrwać do 4 tygodni.

Leczenie zaburzeń zachowania
Pobudzenie można leczyć za pomocą: klasycznych neuroleptyków (istnieją nieliczne badania potwierdzające skuteczność i bezpieczeństwo tych leków); atypowych neuroleptyków (lepsza tolerancja w podeszłym wieku, niebezpieczeństwo agranulocytozy w przypadku stosowania klozapiny, konieczna kontrola morfologii krwi, powinny być stosowane ostrożnie, w związku z możliwością podwyższania ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i zapalenia płuc); leków anksjolitycznych, które powinny być stosowane rozważnie ze względu na możliwość wywoływania objawów niepożądanych, takich jak nadmierna sedacja, upadki i możliwa podwyższona śmiertelność w tej grupie pacjentów; trazodonu (antagonista receptorów serotoninowych 5-HT2 i inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny, serotonin antagonist and reuptake inhibitor, SARI), szczególnie polecanego przy leczeniu bezsenności, „zespołu zachodzącego słońca”, agresji; inhibitorów cholinoesterazy, których działanie, oprócz prokognitywnego, polega na zmniejszeniu nasilenia zaburzeń zachowania oraz opóźnieniu wystąpienia objawów u osób bez zaburzeń zachowania. W otępieniu z pobudzeniem rekomendowane jest stosowanie małych dawek leków przeciwpadaczkowych (karbamazepina, walproiniany).

Przy zaburzeniach psychotycznych lekami z wyboru są atypowe neuroleptyki, stosowane w najniższej skutecznej dawce. Podejmując leczenie farmakologiczne towarzyszących otępieniu zaburzeń zachowania, należy postarać się wyeliminować bodźce i sytuacje potencjalnie stresogenne dla pacjenta, zadbać o odpowiedni komfort i poczucie bezpieczeństwa pacjenta (terapia niefarmakologiczna) oraz wyeliminować możliwe przyczyny somatyczne. Wdrażając leczenie farmakologiczne, należy pamiętać o możliwości występowania częstych działań niepożądanych o profilu sercowo-naczyniowym (klasyczne neuroleptyki) oraz nadmiernej sedacji, upośledzenia funkcji poznawczych czy nawet majaczenia w tej grupie pacjentów (ryzyko upadków, złamań). Farmakoterapia zalecana jest wyłącznie w sytuacji, kiedy pacjent zagraża sobie bądź otoczeniu; leki powinny być stosowane w możliwie najmniejszych skutecznych dawkach, z próbą stopniowej redukcji dawki po okresie stabilizacji stanu klinicznego (3 miesiące).

Podsumowanie
Istotna z perspektywy gabinetu lekarza rodzinnego wydaje się wczesna i szybka diagnostyka skriningowa w kierunku otępienia. Należy podkreślić konieczność poszerzenia diagnostyki otępienia o badanie neuropsychologiczne oraz neuroobrazowanie. Właściwie dobrane leczenie farmakologiczne oraz stosowane strategie niefarmakologiczne spowalniają postęp zaburzeń funkcji poznawczych, zaburzeń zachowania oraz upośledzenie sprawności samoobsługowej pacjenta, przyczyniając się tym samym do redukcji konieczności rehabilitacji, hospitalizacji, instytucjonalizacji i opieki nad pacjentami dotkniętymi AD.

Kiedy diagnozować w kierunku otępienia?
Zgodnie z definicją Światowej Organizacji Zdrowia z 1997 r. otępienie (łac. dementia) jest zespołem objawów będących konsekwencją choroby mózgu, zwykle o charakterze przewlekłym lub postępującym, w którym zaburzeniu ulegają wyższe funkcje korowe, takie jak m.in.: pamięć, myślenie, orientacja, rozumienie, liczenie, zdolność przyswajania nowych informacji, język oraz ocena sytuacji. Zaburzeniom tym często towarzyszą lub nawet je poprzedzają zaburzenia emocjonalne, zachowania i motywacji.

Według kryteriów zaproponowanych przez Światową Organizację Zdrowia z 1998 r., otępienie można podejrzewać, gdy:
* obecne są zaburzenia funkcji poznawczych pod postacią: zaburzeń pamięci (początkowo pamięci świeżej, w miarę zaawansowania choroby również odległej), osądu, myślenia zorganizowanego, nieprawidłowości w zakresie funkcji wykonawczych, tj. m.in.: planowania i organizowania, myślenia abstrakcyjnego. Autorzy definicji wskazują również na istotną rolę w potwierdzeniu słuszności diagnozy obecności: agnozji, afazji i apraksji. Niezwykle ważne, z punktu widzenia rzetelnej diagnozy, jest wykazanie korelacji pomiędzy występowaniem opisanych zaburzeń a upośledzonym funkcjonowaniem społecznym i sprawnością pacjenta,
* występują zaburzenia nastroju i emocji, warunkujące zmianę typowych dotychczas dla pacjenta zachowań społecznych (labilność emocjonalna, drażliwość, apatia, prymitywizacja zachowań społecznych), wykluczyć można zaburzenia jakościowe i ilościowe świadomości,
* zgodnie z kryteriami ICD-10 (Międzynarodowa Klasyfikacja Chorób i Problemów Zdrowotnych, wersja 10) przedstawione objawy utrzymują się przez co najmniej sześć miesięcy (warunek czasowy występowania zaburzeń nie jest uwzględniony w wersji IV kryteriów diagnostycznych Amerykańskiego Stowarzyszenia Psychiatrów, DSM-IV).

Inhibitor cholinoesterazy
Zgodnie z zaleceniami polskich autorów Rekomendacji Interdyscyplinarnej Grupy Ekspertów Rozpoznawania i Leczenia Otępień (grupa IGERO), opublikowanymi w 2006 r. „istnieją przesłanki kliniczne wyboru ChI”:

• pacjent z szybką progresją objawów otępienia, pobudzeniem, objawami psychotycznymi, zaburzeniami snu, objawami parkinsonowskimi prawdopodobnie najlepiej zareaguje na preparat rywastygimny;
• pacjent z objawami lękowo-depresyjnymi – na preparat donepezilu;
• zgodnie z wynikami badania EXCEED, pacjenci poniżej 75. r.ż. mogą skorzystać ze stosowania rywastygminy; nie wykazano różnicy w skuteczności leczenia pacjentów powyżej 75. r.ż. otrzymujących rywastygimnę i donepezil.

W obliczu braku poprawy klinicznej (ocena pacjenta oraz wywiad zebrany od opiekuna) bądź złej tolerancji leku można rozważyć zmianę preparatu ChI. Nie można łączyć dwóch preparatów ChI ze sobą. U chorych z AD o umiarkowanym i znacznym nasileniu dopuszczalne jest stosowanie połączenia: memantyna + ChI. Zgodnie z rekomendacjami Grupy Ekspertów IGERO: „stosowanie innych leków niż ChI i memantyna w AD nie znajduje uzasadnienia w badaniach klinicznych i nie jest rekomendowane”.

tekst:
dr n. med. Alicja Klich-Rączka, dr n. med. Karolina Piotrowicz
Katedra Chorób Wewnętrznych i Gerontologii CM UJ w Krakowie

Piśmiennictwo dostępne u autorek
(artykuł został przygotowany w 2010 r.).