Co potrafią statyny?

Zespół naukowców Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego kierowany przez prof. dr. hab. Jakuba Gołąba opublikował na łamach prestiżowego pisma “PLoS Medicine” wyniki swoich badań przedklinicznych na temat wpływu statyn na diagnostykę i przebieg leczenia wybranych typów chłoniaków antyrakowym preparatem rytuksymab. Doniesienie to uznano za znaczące i rokujące wiele zmian w światowej medycynie.

Kwietniowy “Menager Apteki” publikuje wywiad z prof. dr. hab. Jakubem Gołąbem. Poniżej obszerne fragmenty rozmowy przeprowadzonej przez Ewę Barciszewską.

Skąd zainteresowanie statynami?

Statyny to leki, które hamują syntezę cholesterolu i w związku z tym obniżają jego stężenie, a więc zmniejszają śmiertelność spowodowaną zawałem serca. Poza tym działają na wiele innych procesów zachodzących w naszym organizmie.

Na czym polega hamowanie syntezy cholesterolu i co z tego wynika?

Synteza cholesterolu to proces wieloetapowy. Statyny hamują jeden z pierwszych etapów tej syntezy, przez co powstrzymują nie tylko powstanie cholesterolu, ale też innych związków, np. dolicholi czy pewnych związków lipidowych o bardzo dziwnych nazwach, jak pirofosforan farnezylu albo pirofosforan geranylogeranylu. Są to takie “ogonki lipidowe”, które po doczepieniu do różnych białek wewnętrznych regulują ich wewnątrzkomórkową lokalizację.

Hamując statynami syntezę cholesterolu hamujemy również przyczepianie tych ogonków do białek, a więc farnezylację albo geranylogeranylację. W efekcie białka, które powinny działać w okolicy błony komórkowej, w ogóle do niej nie docierają lub docierają w niedostatecznej ilości.

W związku z tym statyny hamują wiele procesów wewnątrz komórek, także działanie pewnych onkogenów, które mają doczepione ogonki lipidowe.

Jeśli dobrze rozumiem, statyny wykazują działanie antyrakowe?

Niewielkie, o czym świadczą liczne badania kliniczne. Temat nas zafascynował, gdy prof. Jakóbisiak jako pierwszy w świecie wykazał, że gdy komórki nowotworowe są hodowane w obecności statyn, konkretnie lowastatyny, dochodzi do zaburzenia prawidłowej lokalizacji białka o nazwie Ras – najczęściej zmutowanego onkogenu w nowotworach u człowieka.

Statyny hamują wówczas także podziały tych komórek nowotworowych, a wobec niektórych działają wręcz toksycznie, zabijając je.

Z czasem okazało się, że szereg innych białek, w tym onkogenów, jest farnezylowanych albo geranylogeranylowanych i statyny zaburzają wtedy ich prawidłową lokalizację i funkcję. W przypadku onkogenów ich “prawidłowa” funkcja jest zabójcza dla naszego organizmu.

Statyny “same z siebie” mają bardzo słabe działanie przeciwnowotworowe. Jednak ich znaczenie mogłoby istotnie wzrosnąć, jeśli wchodziłyby w interakcje z lekami przeciwnowotworowymi, np. potęgując ich działanie.

Szukamy takich kombinacji, które dawałyby synergizm, czyli efekt działania znacznie większy niż wynikałoby to z prostego zsumowania działania poszczególnych leków. Jednym z pomysłów badawczych było połączenie statyn z rytuksymabem – przeciwciałem monoklonalnym stosowanym w leczeniu chłoniaków.

Jak działa rytuksymab i w jakich sytuacjach się go stosuje?

Rytuksymab to przeciwciało, które wiąże się z konkretną cząsteczką na powierzchni komórek. Tą cząsteczką jest CD20 – białko błonowe, które znajduje się na powierzchni limfocytów B oraz komórek nowotworowych wywodzących się z limfocytów B, powodujących pewne białaczki limfatyczne, a także pewne chłoniaki.

Wiążąc się z powierzchnią komórki nowotworowej, rytuksymab aktywuje mechanizm immunologiczny zwany układem dopełniacza, który doprowadza do zniszczenia komórek nowotworowych.

Ten układ dopełnia funkcję przeciwciała i zabija komórkę nowotworową, tworząc dziury w jej błonie komórkowej. Przez te dziury wpływa np. woda, wówczas komórki puchną i rozpadają się. Cała reakcja trwa kilkadziesiąt sekund. To jest bardzo skuteczna metoda leczenia nowotworów.

Postanowiliśmy sprawdzić, czy dzięki inkubowaniu komórek nowotworowych ze statynami łatwiej będą one zabijane przez rytuksymab i dopełniacz. Okazało się, że jest zupełnie na odwrót. Komórki hodowane ze statynami w ogóle nie były zabijane przez rytuksymab.

Uznaliśmy, że nasza koncepcja była zła. Jednak statyny są brane przez dziesiątki milionów ludzi. Wielu z nich może mieć chłoniaka i przyjmować rytuksymab. Gdyby statyny miały osłabić jego działanie, to nasza obserwacja miałaby znaczenie. Sprawdziliśmy więc, dlaczego statyny osłabiają działanie rytuksymabu.

Jakie były wnioski?

Po trwających około 2 lata badaniach ustaliliśmy, że mechanizm działania statyn wynika bezpośrednio z zahamowania syntezy cholesterolu. Cholesterol jest składnikiem błon komórkowych, w których znajduje się wspomniana cząsteczka CD20 rozpoznawana przez rytuksymab.

Jeżeli zahamujemy syntezę cholesterolu w komórce, również w błonie komórkowej będzie go znacznie mniej, stanie się mniej sztywna. Zdrowe komórki, a także te nowotworowe, mają błonę o konsystencji galaretki. Gdy zahamujemy syntezę cholesterolu, z galaretki robi się kisiel i pewne białka zakotwiczone w tej błonie zapadają się, zmienia się ich kształt.

Udowodniliśmy, że hamując syntezę cholesterolu statynami, zmieniamy strukturę przestrzenną niektórych białek w błonie komórkowej. Jednym z nich jest CD20. Jeżeli zmienia się jego kształt, to przeciwciało nie jest w stanie się z nim połączyć. A zatem znaleźliśmy mechanizm, który tłumaczy również inne działania statyn.

Co na łamach “Managera Apteki”

Zamów prenumeratę