Albumina i jej wykorzystanie w medycynie

Albumina jest jednym z najobficiej występujących białek osocza krwi. Jej terapeutyczne właściwości są znane medycynie od lat. Obecnie ciągle poszukuje się dla niej nowych zastosowań.

Ludzka albumina – HSA – stanowi ponad 50 proc. wszystkich białek osocza. Poza tym występuje również w przestrzeniach międzykomórkowych, co pozwala jej kontaktować się niemal ze wszystkimi komórkami organizmu. Jest to białko o masie cząsteczkowej 66 kDa, składa się z 585 reszt aminokwasowych, które tworzą 9 pętli i 3 domeny. Trzeciorzędowa struktura białka uwarunkowana jest występowaniem mostków disiarczkowych. Albumina charakteryzuje się bardzo dobrą rozpuszczalnością w wodzie i roztworach soli, ale w środowisku kwaśnym i zasadowym ulega wytrąceniu. Przyjmuje wówczas postać białego precypitatu. HSA wytwarzana jest w komórkach wątroby, a jej okres półtrwania wynosi około 19 dni.

Rola albuminy
Albumina przede wszystkim odpowiada za utrzymanie ciśnienia onkotycznego krwi. Poprzez swoje ujemne naładowanie przyciąga obecne w osoczu jony sodu, a wraz z nimi cząsteczki wody. Dzięki temu reguluje stosunek ilości wody wewnątrz naczyń krwionośnych do ilości wody w przestrzeniach międzykomórkowych. Poza tym albumina wiąże się bezpośrednio z endotelium i tym samym uszczelnia je, zapobiegając ucieczce wody.

Drugą bardzo ważną cechą albuminy jest możliwość wiązania oraz transportu ligandów, zarówno tych egzo- jak i endogennych. Ligandy przyłączają się specyficznie do domen oraz do wolnej grupy sulfhydrylowej -SH. Wśród cząsteczek wiązanych przez albuminę wyróżnić należy przede wszystkim endogenne kwasy tłuszczowe, tyroksynę, bilirubinę, cholesterol. Natomiast do cząstek egzogennych należą przede wszystkim leki, takie jak: fenytoina, digoksyna, oraz niektóre antybiotyki. Ta zdolność albuminy wpływa znacząco na biodostępność podanych preparatów leczniczych, ale może też skutkować interakcjami pomiędzy nimi.
Kolejną rolą biologiczną, jaką spełnia albumina w organizmie, jest jej zdolność do zmiatania rodników tlenowych. Wolna grupa -SH może podlegać utlenieniu, a tym samym unieczynniać szkodliwe związki. Uważa się, że albumina jest głównym źródłem wolnych grup sulfhydrylowych organizmu. Odpowiada też za uszczelnianie naczyń krwionośnych oraz – jak wszystkie inne białka organizmu – spełnia funkcję odżywczą.

Spadek stężenia tego białka we krwi, ze względu na jego liczne funkcje, prowadzić może do bardzo poważnych dolegliwości i schorzeń. Spadek stężenia albuminy objawia się obrzękami, dyslipidemią oraz zmniejszeniem dostępności natywnych cząstek biologicznych. Przyczyn takiego stanu może być wiele: przede wszystkim przewlekłe głodzenie, choroby wątroby nerek, nowotwory, przewlekłe stany zapalne, rozległe krwotoki i oparzenia. Zdarza się również pierwotny brak lub niski poziom albuminy we krwi uwarunkowany genetycznie. Wystąpić mogą także braki jakościowe omawianego białka. Do sytuacji takiej dochodzi wtedy, kiedy struktura cząsteczki zostaje zniszczona np. w wyniku stresu oksydacyjnego (przy zawale mięśnia sercowego, udarze mózgu, miażdżycy) czy podwyższonego poziomu glukozy we krwi.

Albumina w terapii
Już podczas II wojny światowej roztwory tego białka były podawane dożylnie w celu ratowania zdrowia i życia. Albumina była (i jest) wykorzystywana przede wszystkim w celach substytucji jej braków ilościowych lub jakościowych, na przykład przy masywnych krwotokach, obrzękach, rozległych oparzeniach oraz zatruciach toksynami.

Zastosowanie albuminy w takich przypadkach ma na celu wyrównanie ciśnienia koloidoosmotycznego oraz sterowanie przemieszczaniem się płynów organizmu pomiędzy jego kompartmentami. A więc po podaniu roztworów albuminy, woda z przestrzeni międzykomórkowych ściągana jest do łożyska naczyniowego. Natomiast wiązanie przez albuminę różnych ligandów wykorzystywane jest między innymi w leczeniu choroby hemolitycznej noworodków. Podane białko wiąże nadmiar bilirubiny, która mogłaby prowadzić do nieodwracalnych zmian w ośrodkowym układzie nerwowym.

Preparaty albuminy uznawane są za bezpieczne pod względem czystości mikrobiologicznej. Stosuje się je w rozcieńczonych lub stężonych roztworach w 0,9% NaCl, w glukozie lub w płynie Ringera.

Istnieją trzy metody pozyskiwania egzogennej albuminy. Można ją otrzymać metodami frakcjonowania z osocza ludzkich dawców (dawcy badani są na obecność wirusów HBV i HIV). Albo inaczej – po inkorporowaniu odpowiedniego genu do plazmidów hodowanych bakterii określonych gatunków. Ostatnia metoda polega na uzyskiwaniu białka z osocza i mleka ssaków transgenicznych. Gotowe preparaty są pasteryzowane. Podczas wieloletniego stosowania roztworów albuminy zaobserwowano oczywiście też jej działania niepożądane. Może ona zmniejszać krzepliwość krwi i prowadzić do krwotoków oraz wywoływać reakcje anafilaktyczne.

Nowe możliwości
Ostatnich kilka lat przyniosło wiele badań nad poszukiwaniem nowych zastosowań albuminy. Najnowsze badania kliniczne zostały zapoczątkowane pod wpływem obserwacji dotyczących gromadzenia się cząsteczek albuminy w guzach nowotworowych oraz w miejscach objętych stanem zapalnym. Wiele badań potwierdziło tropizm albuminy do tych tkanek. Tłumaczy się go wzmożonym metabolizmem komórek nowotworowych i ich zwiększonym zapotrzebowaniem na białka. Poza tym większość guzów jest ukrwionych, a sieć żylna w tych miejscach jest chaotycznie rozgałęziona oraz dużo bardziej przepuszczalna. Co więcej w guzach nie ma drenażu limfatycznego, który w normalnych warunkach odprowadzałby albuminę, która opuściła łożysko naczyniowe. Podobnie w miejscach objętych stanem zapalnym ściany naczyń są bardziej przepuszczalne.

Z tego względu prowadzi się obecnie intensywne badania nad połączeniem HSA z lekami wykorzystywanymi w leczeniu nowotworów oraz reumatoidalnego zapalenia stawów. Badania te są niezwykle istotne, ponieważ połączenie takie pozwala na stosowanie terapii celowanej, a tym samym na zwiększenie dawki działającej w miejscu objętym chorobą oraz zmniejszenie toksycznego wpływu leku na cały organizm.

Wśród doniesień klinicznych znaleźć można informacje o pozytywnych wynikach kolejnych faz badań klinicznych nad połączeniem albuminy z metotreksatem, doksorubicyną. Niedawno odkryto również możliwość wykorzystania albuminy jako nośnika dla terapii celowanej w schorzeniach wątroby. Po połączeniu jej z resztami galaktozy uzyskano powinowactwo do receptora ASGP-R, występującego wybiórczo w komórkach wątroby. Takie badania prowadzi się obecnie dla leków (m.in. arabinozydu adeniny) stosowanych w wirusowym zapaleniu wątroby typu B.

Długi okres półtrwania albuminy wykorzystano w badaniach nad genetycznym połączeniem tego białka z odpowiednim lekiem. Zabieg ten może pozwolić na znaczące zmniejszenie częstości podawania lekarstw, które ulegają szybkiej eliminacji z ustroju. Obecnie najbardziej znanym połączeniem jest albuferon α, będący fuzją genetyczną ludzkiej albuminy i interferonu α wykorzystywanego w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby.

W terapii nowotworów bada się również fuzję albuminy z interleukiną 2. W tym przypadku fuzja genetyczna także znacząco wydłuża okres półtrwania leku, ale też pozwala wyeliminować jego działania niepożądane. Efekt badań naukowców nazwano albuleukiną. Nadzieje dotyczące fuzji genetycznych z tą wszechstronną cząsteczką wiązane są również z podaniem peptydu glukagonopodobnego, istotnego w leczeniu cukrzycy typu II oraz czynnika IX, niezbędnego w leczeniu hemofilii typu B. Obie substancje charakteryzują się bardzo krótkim okresem półtrwania.

Poprzez chemiczne sieciowanie można także z roztworów albuminy uzyskać mikro- lub nanocząstki, które również znajdują zastosowanie w medycynie. Zamknięcie substancji farmakologicznie czynnych w specjalnie przygotowanych sferach pozwala przede wszystkim na terapię celowaną, ale też minimalizowanie działań niepożądanych oraz zwiększenie rozpuszczalności leków hydrofobowych. Obecnie wykorzystanie sfer albuminowych bada się w kierunku enkapsulacji miltefozyny w leczeniu leiszmaniozy. Usieciowaną albuminę testuje się także przy szczepionce przeciwko czerniakowi oraz podawaniu paklitakselu wykorzystywanego w leczeniu nowotworów.

Piśmiennictwo u autorki
:
Evans T.W.: Review article: Albumin as drug – biological effects of albumin unrelated to oncotic pressure. Aliment Pharmacol. Ther., 2002, 16, 6-11.
Quinlan G.J., Martin G.S. and Evans T.W.: Albumin: Biochemical Properties and Therapeutic Potential. Hepatology 2005, 41, 6, 1211-1219.
Miller A., Jędrzejczak W.W.: Albumina – funkcje biologiczne i znaczenie kliniczne. Post. Hig. Med. Dośw. 2001, 55, 1, 17-36
Vincent J.L.: Relevance of albumin in modern critical care medicine; Best Pratice and Reaserch Clinical Anaesthesiology 2009, 23, 183-191.
Gonzalez E.R., Kannwurf B.: The clinical use of albumin. US Pharm., 1998, 23, HS15-26.
Kratz F., Beyer U.: Serum Proteins as Drug Carriers of Anticancer Agents: A Review. Drug Delivery, 1998, 5, 281-299
Kratz F.: Albumin as a drug carrier: Design of prodrugs, drug conjugates and nanoparticles.J. of Controlled Release, 2008, doi: 10.1016/j.jconrel.2008.05.010.
Wang Y., Jiang J., Jiang X., Cai S., Han H., Li L., Tian Z., Jiang W., Zhang Z., Xiao Y., Wright S.C., Larrick J.W: Synthesis and antitumor activity evaluations of albumin-binding prodrugs of CC-1065 analog. Bioorg. Med. Chem., 2008, 16, 6552-6559.