Adrenoleukodystrofia – Degradacja neuronów

Adrenoleukodystrofia jest znana już od lat 80. Od dawna prowadzone są na jej temat intensywne badania, ale pomimo ogromnego postępu, nadal skrywa jeszcze przed nami wiele tajemnic.

Adrenoleukodystrofia sprzężona z chromosomem X (X–ALD, ang. X–linked adrenoleukodystrophy) zaliczana jest do grupy chorób peroksysomalnych. Występuje u jednej na 100 000 osób, przy czym nie stwierdza się większych różnic pomiędzy poszczególnymi populacjami. Jest genetycznie uwarunkowanym zaburzeniem peroksysomalnej β–oksydacji nasyconych kwasów tłuszczowych o bardzo długich łańcuchach (VLCFA, ang. very long chain fatty acids): kwasu tetrakozanowego (lignocerynowego C24:0) i heksakozanowego (cerotowego C26:0). Kwasy te nadmiernie gromadzą się w ustroju, co powoduje demielinizację w istocie białej mózgu oraz uszkodzenie nadnerczy i jąder. Pociąga to za sobą szereg konsekwencji, które składają się na objawy kliniczne X–ALD. Wyróżnia się sześć postaci tej choroby, różniących się od siebie wzorem objawów, czasem ich ujawniania oraz rokowaniami.
Jak dotąd nie opracowano skutecznej metody leczenia tego złożonego zaburzenia i nadal istnieje wiele niejasności dotyczących mechanizmów jego powstawania. Gen ABCD1, którego mutacja jest odpowiedzialna za wystąpienie choroby, jest zlokalizowany na chromosomie X. Zaburzenie to dotyka chłopców, którym przekazują je ich matki. Istnieją również dowody, że pewne objawy adrenoleukodystrofii mogą pojawić się u kobiet nosicielek zmutowanego allelu.

Objawy neurologiczne
Adrenoleukodystrofia jest chorobą, której obraz kliniczny ciężko jest ująć w konkretny schemat. Często w obrębie jednej rodziny, u chorych z tą samą mutacją ma ona nieco odmienny przebieg. Objawy kliniczne są dość złożone i stanowią sumę szerokiego spektrum zaburzeń neurologicznych oraz endokrynologicznych. Niektóre z nich mogą pojawiać się w różnej kolejności i z różnym nasileniem, zaś inne – wcale. Tak ogromna różnorodność stanowi dla lekarza wielkie wyzwanie diagnostyczne.
Zmiany w zachowaniu osób z X–ALD stanowią często pierwszy objaw choroby. Są one na tyle znaczne, że zwracają uwagę nie tylko rodziców, lecz także całego otoczenia. Chłopcy stają się nagle roztargnieni, drażliwi, chwiejni emocjonalnie i zasadniczo wzrasta u nich poziom agresji. Wraz z pogarszającymi się funkcjami intelektualnymi chorego coraz częściej pojawiają się także problemy w nauce. Obniżają się zdolności poznawcze, pogarsza się pamięć. Ponadto dziecko ma trudności z wykonywaniem prostych czynności, systematycznie pogarsza mu się słuch, a potem wzrok. Chód staje się niepewny, a ruchy nieskoordynowane, występują zaburzenia równowagi. Mowa jest coraz bardziej niewyraźna, bełkotliwa. Taki stan często określa się pojęciem „dziecko wycofane”. W miarę upływu czasu pojawiają się niedowłady, ślepota, głuchota, dysfunkcja zwieraczy, trudności w przełykaniu. Chory umiera w ciągu dwóch lat od wystąpienia pierwszych objawów lub przechodzi w stan wegetatywny.

Objawy zaburzeń hormonalnych
Do wyżej przedstawionych zaburzeń neurologicznych dołączają objawy pierwotnej niedoczynności kory nadnerczy, która występuje u 70-90 proc. pełnoobjawowych chorych. Symptomy te mogą być różne – od charakterystycznych przebarwień skóry aż do zagrażających życiu przełomów nadnerczowych. Ten typ objawów często pojawia się jeszcze przed wystąpieniem objawów neurologicznych.
Ważne miejsce zajmują również oznaki hipogonadyzmu pierwotnego, spowodowanego zaburzeniami sterydogenezy w jądrach. Składają się na nie: impotencja, ginekomastia i zaburzenia owłosienia (włosy na głowie stają się bardzo delikatne i rzadkie, zwłaszcza w okolicach skroniowych).

Okazuje się jednak, że chorzy są zazwyczaj płodni. Ci, którzy cierpią na łagodną lub późno pojawiającą się postać adrenoleukodystrofii, są zdolni do posiadania potomstwa.

Diagnostyka
W proces diagnostyczny rozpoznawania i terapii choroby powinno być zaangażowanych wielu specjalistów, gdyż konieczne jest wykonanie nie tylko badań laboratoryjnych (biochemicznych i hormonalnych), lecz także molekularnych, genetycznych i obrazowych.
U chorych stwierdza się wysokie stężenie kwasu heksakozanowego C26:0, tetrakozanowego C24:0, dokozanowego C22:0 oraz stosunku stężeń C26:0/C22:0 i C24:0/C22:0.

Diagnostyka pierwotnej niewydolności kory nadnerczy obejmuje m.in. ocenę: stężenia hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) w osoczu, profilu dobowego kortyzolu i jego stężenia po stymulacji Synacthenem w surowicy, wydalania kortyzolu w dobowej zbiórce moczu, stężenia DHEAS, 17-hydroksy-progesteronu oraz sodu i potasu w surowicy krwi.

Badania obrazowe
W diagnostyce adrenoleukodystrofii istotne znaczenie mają nie tylko badania laboratoryjne oraz wywiad rodzinny, lecz także badania obrazowe. Najistotniejszy jest rezonans magnetyczny (MR), gdyż jako metoda nieinwazyjna dokładnie odzwierciedla rysunek struktur mózgu oraz nie naraża pacjenta na szkodliwe promieniowanie jonizujące. Obraz MR adrenoleukodystrofii sprzężonej z chromosomem X jest dość charakterystyczny, lecz nie może stanowić podstawy jej rozpoznania. W pierwszej fazie choroby, u większości badanych, w rezonansie magnetycznym widoczna jest demielinizacja w płatach potylicznych i ciemieniowych, u innych natomiast początek demielinizacji obserwuje się w płatach czołowych. Z biegiem czasu zmiany chorobowe z płatów potylicznych i ciemieniowych wędrują w kierunku płatów czołowych. Widoczne są również cechy toczącego się w obrębie tych zmian rozległego zapalenia.

Diagnostyka prenatalna
Badania prenatalne wykonuje się, gdy w wywiadzie rodzinnym jednego z rodziców pojawia się którakolwiek z postaci X–ALD. Zdiagnozowanie adrenoleukodystrofii już w okresie życia płodowego pozwala na wprowadzenie terapii w bardzo wczesnym okresie, co w znacznym stopniu zwiększa szanse na dłuższe i bardziej komfortowe życie nienarodzonego jeszcze dziecka.
W dobie biologii molekularnej w przypadku osoby z X–ALD lub nosicielki zmutowanego allelu można nie tylko potwierdzić istnienie mutacji w genie ABCD1, lecz także dokładnie ją scharakteryzować. W przypadku tej choroby, badania genetyczne mają jednak znaczenie drugorzędne. Dzieje się tak z kilku powodów. Po pierwsze, liczba różnych mutacji wykrytych u chorych przekroczyła już 500, a najczęściej występująca stanowi zaledwie 12 proc. ogółu. Identyfikacja mutacji jest więc nie lada wyzwaniem, któremu trzeba poświęcić wiele czasu i środków. Dla pacjenta, zwłaszcza w przypadku postaci mózgowej X–ALD, czas jest niezwykle istotny ze względu na szybki postęp choroby. Po drugie istnieje badanie laboratoryjne, które jest w stanie ze stuprocentową pewnością potwierdzić adrenoleukodystrofię lub ją wykluczyć. Jest nim oznaczenie stężenia VLCFA w osoczu. Po trzecie, rodzaj mutacji nie wpływa na przebieg choroby i nie determinuje wyboru terapii. Wobec powyższego, badania genetyczne pełnią jedynie funkcję pomocniczą i naukową. Diagnostyka prenatalna X–ALD jest więc oparta przede wszystkim na oznaczaniu poziomów VLCFA w osoczu oraz w komórkach trofoblastu.

tekst:
dr Grażyna Sygitowicz,
mgr Paweł Kozłowski
Katedra Biochemii i Chemii Klinicznej WUM