Astma – Terapia kombinowana

Astma jest chorobą o złożonej etiopatogenezie, u podłoża której leży przewlekły proces zapalny. Stąd też jej terapia nie jest łatwa i najczęściej wymaga stosowania wielu leków.

Do najważniejszych i najskuteczniejszych leków kontrolujących astmę należą glikokortykosteroidy (GKS) wziewne i systemowe. Ważną rolę w leczeniu pełnią również krótko- (SABA) i długo- (LABA) działające β2-mimetyki, leki antycholinergiczne, teofilina, leki przeciwleukotrienowe, przeciwciała ciała anty-IgE.

Terapia kombinowana
W ostatnich kilku latach coraz szerzej wprowadza się do codziennej praktyki lekarskiej tzw. terapię kombinowaną, w której w jednym inhalatorze stosuje się GKS i długo działające β2-mimetyki. Lekami tego typu są połączenia: budezonidu i formoterolu (Symbicort®), propionianiu flutikazonu i salmeterolu (Seretide®, Advair®), oraz dwupropionianu beklometazonu i formoterolu (Fostex®). Połączenie GKS i LABA w jednym inhalatorze miedzy innymi zwiększa compliance pacjenta, szczególnie w kontekście używania wGKS. A dla preparatów, w których użyto szybko i długo działającego β2-mimetyku z wGKS, możliwe jest zastosowanie jako leku kontrolującego i podtrzymującego remisję choroby oraz stosowanie go doraźne, jako leku przerywającego napady duszności. Terapia taka nosi nazwę SMART (Symbicort Maintenace And Reliever Therapy). Dane pochodzące z ostatnich badań klinicznych dowodzą, że jest ona co najmniej tak samo efektywna i bezpieczna, jak stosowane do tej pory strategie leczenia, a w wielu przypadkach (w schemacie SMART) nawet je przewyższa. Zwiększa komfort życia chorych, poprawia compliance, pozwala na obniżenie dawek, co w efekcie czyni terapię bardziej bezpieczną dla pacjentów i obniża jej koszty.

Kontrola astmy
Astma jest przewlekłą chorobą zapalną dróg oddechowych, w której uczestniczy wiele komórek (m.in. limfocyty, eozynofile, mastocyty) i wydzielanych przez nie substancji. Przewlekłemu zapaleniu towarzyszy nadreaktywność oskrzeli oraz rozlana, zmienna i często ustępująca samoistnie lub pod wpływem leczenia obturacja drzewa oskrzelowego. Najbardziej charakterystycznym objawem klinicznym jest świszczący oddech. Obecne standardy leczenia zalecają dążenie do kontroli astmy. Powinna ona obejmować nie tylko ustąpienie objawów klinicznych, ale również ograniczenie stanu zapalnego i innych patofizjologicznych cech choroby.

Do najważniejszych leków kontrolujących astmę należą glikokortykosteroidy wziewne (wGKS) i systemowe. Ważną rolę w leczeniu pełnią również krótko (SABA) i długo (LABA) działające β2-mimetyki, leki antycholinergiczne, teofilina, leki przeciwleukotrienowe, przeciwciała anty-IgE. Pomimo, że w ostatnim okresie nie pojawiły się nowe leki, które mogłyby stanowić przełom w leczeniu astmy, to duże nadzieje na poprawę skuteczności leczenia wiąże się ze stosowaną coraz częściej terapią skojarzoną. Polega ona na łączeniu w jednym inhalatorze wGKS i LABA. Lekami tego typu są połączenia: budezonidu i formoterolu (Symbicort®), propionianiu flutikazonu i salmetrolu (Seretide®, Advair®) oraz dwupropionianu beklometazonu i formoterolu (Fostex®). W świetle znanych do tej pory wyników badań można uznać terapię skojarzoną (kombinowaną) za bezpieczną. Eliminuje ona możliwość samowolnego odstawienia przez pacjenta wGKS, a w związku z tym także ryzyko związane z przyjmowaniem tylko β2-mimetyków długo działających bez wGKS. Nie zaobserwowano wzrostu liczby objawów niepożądanych związanych ze stosowaniem β2-mimetyków i wGKS w porównaniu do „tradycyjnej terapii”. Ponieważ zastosowano w połączeniach LABA o dwóch różnych charakterystykach, uzyskano połączenia dające dwie koncepcje terapii astmy.

Obecność szybko i długo działającego β2-mimetyku (formoterolu) oraz wGKS w jednym inhalatorze zaowocowała powstaniem koncepcji stosowania takiego preparatu w stałych, regularnych dawkach jako leku kontrolującego i podtrzymującego remisję choroby oraz stosowania go doraźnie, w razie potrzeby, jako leku przerywającego napady duszności astmatycznej. W przypadku stosowania Symbicortu® – SMART (Symbicort Maintenace And Reliever Therapy). Ostatnio w literaturze pojawia się także określenie mające zastosowanie do innych kombinacji – używa się bardziej ogólnej nazwy MART (Maintenace And Reliever Therapy). Taka terapia dla innych połączeń jest jednak na razie znacznie słabiej zbadana.

Terapia SMART
Przeprowadzone do tej pory badania wskazują na duże korzyści ze stosowania SMART. Scichiatano i wsp. (STEP study) przeprowadzili badanie, w którym porównywano efektywność terapii SMART (budezonid/formoterol dwa razy dziennie w stałych dawkach + doraźnie w razie potrzeby) i stosowania wGKS w stałych, ale wyższych dawkach z przyjmowanym interwencyjnie lekiem przerywającym napady duszności (terbutalina). W badaniu uczestniczyli chorzy z umiarkowaną i ciężką astmą. U większości z nich rozpoznawano ciężką postać choroby (83 proc. włączonych do badania). W grupie badanych otrzymujących terapię skojarzoną niższe było ryzyko ciężkiego zaostrzenia (o 39 proc.), niższy odsetek pacjentów wymagających interwencji medycznej z powodu zaostrzenia astmy (o 45 proc.), mniejsza była liczba hospitalizacji (15 vs.25) oraz dni bez objawów choroby, przyjmowania kortykosteroidów systemowych. Mniejsze dawki wGKS wystarczyły do uzyskania kontroli astmy. Z kolei Rabe i wsp. (STEAM study) porównywali efektywność terapii budezonidem/formoterolem z przyjmowaniem tego leku również doraźnie, w razie duszności (czyli w schemacie SMART) z terapią wziewnym budezonidem w większych dawkach i lekiem stosownym jako SABA (terbutalina). Chorzy mieli rozpoznawaną łagodną lub umiarkowaną astmę. Otrzymane wyniki były zbieżne z przedstawionymi wyżej i potwierdziły również przewagę terapii SMART. W nieco inny sposób swoje badanie zaprojektowali O’Byrne i wsp. (STAY study). Zakwalifikowano do niego ponad 2700 uczestników (FEV1 60-100 proc. wartości należnej), których podzielono na trzy grupy.

W pierwszej z nich pacjenci przyjmowali dwa razy dziennie budezonid/formoterol + lek przerywający duszność (terbutalina), w drugiej budezonid dwa razy dziennie w wyższej dawce + lek przerywający duszność (terbutalina), w trzeciej budezonid/formoterol dwa razy dziennie + w razie duszności budezonid/formoterol (SMART). Szczególnie ciekawe jest tu porównanie terapii SMART do stosowania złożonego preparatu – budezonid/formoterol w tych samych dawkach razem z klasycznym SABA. Chorzy leczeni w schemacie SMART, w porównaniu do innych grup uczestniczących w badaniu, mieli o 45-47 proc. mniejsze ryzyko zaostrzenia, wydłużył się czas do pierwszego i kolejnych zaostrzeń choroby wymagających interwencji medycznej, zmniejszyła się liczba ciężkich zaostrzeń, mniejsze było nasilenie objawów astmy, poprawie uległa funkcja płuc. W innym badaniu Rabe, wszyscy pacjenci otrzymywali budezonid/formoterol jako terapię podtrzymującą, różnica dotyczyła leku stosowanego do przerywania duszności. Były to budezonid/formoterol (SMART), terbutalina lub formoterol. Okres do pierwszego ciężkiego zaostrzenia choroby był dłuższy w grupie otrzymującej budezonid/formoterol jako lek „na żądanie”, niż u przyjmujących formoterol, i dłuższy w grupie leczonej formoterolem niż w grupie z terbutaliną. Liczba ciężkich zaostrzeń astmy była najniższa w grupie SMART, a najwyższa u przyjmujących terbutalinę, jednak liczba dni, w których astma była dobrze kontrolowana, nie różniła się istotnie pomiędzy badanymi grupami. W pracy Kuny i wsp. terapia SMART (budezonid/foromoterol 160/4.5µg) pozwoliła osiągnąć dłuższy czas do pierwszego zaostrzenia, mniejszą liczbę zaostrzeń oraz zmniejszyła konieczność leczenia doustnymi kortykosteroidami, w porównaniu do budezonidu/formoterolu (320/9 µg) stosowanego w dwukrotnie wyższych dawkach z terbutaliną „na żądanie”.

Leczenie skojarzone jednym inhalatorem
Powyższe badania prezentują jedną z koncepcji leczenia skojarzonego jednym inhalatorem: inhalowanie przez pacjenta w momencie rozpoczynającego się pogorszenia przebiegu astmy połączenia budezonid/formoterol jako leku prn powoduje wykorzystanie tzw. „okienka terapeutycznego” („opportunity window” wg A. Woolcock). Jest to okres, w którym zwiększenie podaży GKS skraca i zmniejsza natężenie zaostrzenia astmy, czyli zmniejsza ilość dni trwania i ciężkość zaostrzeń tej choroby.

Dzięki połączeniu dwupropronianu beklometazonu i formoterolu (BDP/F) w inhalatorze typu pMDI (Fostex®) ze względu na obecność formoterolu istnieje możliwość używania go jako leku „na ratunek”. Z dostępnych w piśmiennictwie danych wynika, że BDP/F jest nie mniej skuteczny i równie dobrze tolerowany, jak inne połączenia wGKS i LABA. Lepiej kontroluje on również objawy astmy niż jego składniki stosowane w oddzielnych inhalatorach.

Innym lekiem, wykorzystywanym w terapii skojarzonej, jest połączenie w jednym inhalatorze propionianu flutikazonu i salmeterolu (Seretide®Dysk®, Seretide® Accuhaler®). Ze względu na późny początek działania salmeterolu, preparaty te nie mogą być stosowane do przerywania duszności, a więc nie można w tym przypadku mówić o terapii analogicznej do SMART. Skuteczność salmeterol/flutikazon w leczeniu astmy została potwierdzona w wielu badaniach m.in. w badaniu GOAL, w którym uczestniczyło około 3.5 tys. pacjentów z niekontrolowaną astmą oskrzelową. Wykazano tu m.in. znaczącą poprawę FEV1 oraz zmniejszoną liczbę zaostrzeń astmy w ciągu roku, wymagających hospitalizacji. Wykazano też przyjmowanie mniejszej ilości doustnych GKS, w porównaniu do monoterapii flutikazonem. U chorych przyjmujących salmeterol/flutikazon (50/100 µg lub 50/250 µg) dwa razy dziennie uzyskano znaczącą poprawę parametrów funkcji płuc, w porównaniu do monoterapii wGKS, salmeterolem lub placebo. Poza tym stwierdzono poprawę w zakresie leczenia astmy, większą liczbę dni wolnych od objawów choroby, mniejsze zużycie SABA i zmniejszenie objawów nocnych, w porównaniu do leczenia wGKS (w ekwiwalentnych dawkach) lub salmeterolem. Wszystkie wyżej opisane dane były istotne statystycznie. Terapia salmeterol/flutikazon jest co najmniej tak samo skuteczna, jak leczenie astmy przy zastosowaniu każdego ze składników w osobnym inhalatorze. Dotyczy to funkcji płuc (PEF, FEV1), zmniejszania objawów klinicznych, spadku zapotrzebowania na leki „na ratunek”, czy kontrolowania objawów nocnych. Salmeterol/flutikazon 50/100 µg, stosowany dwa razy dziennie, był bardziej skuteczny niż terapia montelukastem (10 mg/dobę) i flutikazonem 100 µg dwa razy dziennie. Przejawiało się to m.in. większymi wartościami PEF, FEV1, większą liczbą dni wolnych od objawów, czy mniejszą ilością przyjmowanych SABA.

Terapia preparatem salmeterol/flutikazon jest drugą, odmienną od SMART, koncepcją leczenia preparatami łączonymi. W SMART poprzez zmienne, zależne od samopoczucia, dawkowanie osiąga się kontrolę astmy, minimalizując dawki wGKS. Terapia salmeterol/flutikazon prowadzona jest natomiast wyższymi dawkami wGKS niż konieczne (pomimo stwierdzonej wyższej skuteczności preparatu łączonego nie zmniejszono zalecanych dawek vs monoterapia), przez co deprymuje mocniej zapalenie alergiczne, zapobiegając zaostrzeniom. Nie jest do końca rozstrzygnięta kwestia, która ze strategii leczenia jest lepsza: terapia SMART czy terapia skojarzona salmeterol/flutikazon, ze względu na niewystarczającą jeszcze liczbę badań head-to-head. W jednym z takich badań (Kuna i wsp.) pacjenci, którzy przyjmowali salmeterol/flutikazon, mieli większą liczbę zaostrzeń astmy, niż w terapii SMART. W badaniu Bousquet i wsp. grupa otrzymująca terapię SMART (2×320/9 µg + prn) wykazywała czas do pierwszego zaostrzenia równy z pacjentami przyjmującymi flutikazon/salmetrerol (2×500/50 µg). Natomiast znacząco krótsze były w SMART czasy do kolejnych zaostrzeń, co prawdopodobnie wynika z wykorzystania „okienka terapeutycznego”.

Komfort życia chorych
Terapia skojarzona astmy przy zastosowaniu budezonidu/formoterolu (Symbicort®) jako leku kontrolującego chorobę i stosowanego „na ratunek” (SMART), beklometazonu/formoterolu (Fostex®), salmeterolu/flutikazonu (Seretide®), jest co najmniej tak samo efektywna i bezpieczna jak w stosowane do tej pory strategie leczenia, a w wielu przypadkach (szczególnie w terapii SMART) nawet je przewyższa. Zwiększa ona komfort życia chorych, poprawia compliance (w szczególności w odniesieniu do wGKS), pozwala na obniżenie dawek tych leków, co w efekcie czyni ją bardziej bezpieczną dla pacjentów i obniża koszty. Wiele kwestii wymaga jeszcze rozstrzygnięcia i dalszych badań, ale wszystko wskazuje na to, że ten sposób leczenia będzie cieszył się coraz większym uznaniem i będzie coraz szerzej stosowany.

Piśmiennictwo u autorów.

tekst:
dr. hab. med. prof. nadzw. Andrzej M. Fal
dr n. med. Robert Pawłowicz
Zakład Alergologii Katedra Zdrowia Publicznego Klinika Chorób Wewnętrznych i Alergologii Akademia Medyczna im. Piastów Śląskich we Wrocławiu