Wytyczne GOLD 2013

Wytyczne GOLD 2013
4.5 (89.77%) 301 votes

Stosowanie leków rozszerzających oskrzela jest istotnym elementem terapii chorych na przewlekłą obturacyjną chorobę płuc. Badania potwierdzają skuteczność nowego leku przeciwcholinergicznego o przedłużonym działaniu.

Przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (POChP) należy podejrzewać u chorych, u których występuje utrzymująca się duszność, przewlekły kaszel, przewlekłe odkrztuszanie plwociny i/lub narażenie na czynniki ryzyka POChP.

Statystyka
POChP należy do głównych przyczyn przewlekłej chorobowości i umieralności na świecie. Umieralność z powodu POChP wzrasta – w 1990 roku choroba była szóstą najczęstszą przyczyną zgonów na świecie, a według najnowszych szacunków w 2020 roku będzie już trzecią. W Polsce umieralność z powodu POChP szacuje się na około 17 tys. zgonów rocznie. Rozpowszechnienie choroby na świecie kształtuje się na 4-10 proc. dorosłych. Według badania BOLD (Burden of Obstructive Lung Disease) w Polsce w grupie osób powyżej 40. roku życia, POChP w stadium I i wyższym według Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) stwierdzono u 22,1 proc., a w stadium II i wyższym według GOLD – u 10,9 proc.

POChP stanowi istotne obciążenie gospodarcze i społeczne na całym świecie. Koszty bezpośrednie leczenia POChP w Polsce oszacowano w 2008 roku na 4 tys. zł/pacjenta/rok. Częstości zaostrzeń i hospitalizacji w znacznym stopniu decydują o kosztach choroby, w związku z czym interwencje powodujące opóźnienie postępu choroby, zapobiegające zaostrzeniom i zmniejszające ryzyko wystąpienia chorób współistniejących mają istotne znaczenie w zmniejszeniu następstw klinicznych i obciążenia ekonomicznego POChP.

Objawy choroby
Zmiany patomorfologiczne w płucach w przebiegu POChP prowadzą do zaburzeń czynnościowych, które początkowo występują zwykle tylko w czasie wysiłku, a w późniejszym okresie choroby również w spoczynku. Zmiany patomorfologiczne charakterystyczne dla POChP obejmują kolejno: nadmierne wydzielanie śluzu, upośledzenie oczyszczania rzęskowego, ograniczenie przepływu powietrza przez drogi oddechowe, rozdęcie płuc, zaburzenia wymiany gazowej, rozwój nadciśnienia płucnego i serca płucnego. Przewlekły proces zapalny toczący się w drogach oddechowych, miąższu płuc i naczyniach płucnych jest przyczyną nieodwracalnych zmian strukturalnych. Odpowiedź zapalna oraz zaburzenie prawidłowych mechanizmów naprawczych i obronnych powoduje włóknienie małych i drobnych dróg oddechowych, włóknienie okołooskrzelowe, co w konsekwencji doprowadza do pogrubienia ścian drobnych dróg oddechowych oraz zmniejszenia ich światła.

Te zmiany patomorfologiczne powodują powstanie tak zwanej „pułapki powietrznej”, która jest najwcześniejszym objawem rozwijającego się POChP. Zniszczenie miąższu płucnego (zmniejszenie sprężystości płuc) oraz zmiany strukturalne prowadzące do zwężenia drobnych dróg oddechowych są głównymi przyczynami ograniczeń przepływu powietrza przez drogi oddechowe. Na trwałe zmiany strukturalne w obrębie obwodowych dróg oddechowych nakładają się elementy zmienne, jakimi są obrzęk, hipersekrecja śluzu i jego zaleganie w świetle oskrzeli oraz skurcz mięśni gładkich, które dodatkowo powodują wzrost oporu i utrudniają przepływ powietrza.

Farmakoterapia
Leczenie POChP opiera się w szczególności na stosowaniu leków antycholinergicznych i ma na celu zmniejszenie objawów choroby poprzez działanie rozszerzające oskrzela i zmniejszające nadmierne rozdęcie płuc (zjawisko pułapki powietrznej). Zainteresowaniem cieszy się także stosowanie inhibitorów fosfodiesterazy 4, gdyż enzym ten jest jednym z głównych enzymów uczestniczących w przemianach metabolicznych i procesach zapalnych w drogach oddechowych.

Nie istnieją leki o udowodnionej skuteczności w hamowaniu postępującego upośledzenia czynności płuc, jednak stabilną POChP można skutecznie kontrolować poprzez połączenie zmiany stylu życia, leczenia farmakologicznego i interwencji niefarmakologicznych. Celem leczenia farmakologicznego POChP jest zapobieganie objawom choroby i ich łagodzenie, zmniejszenie częstości i ciężkości zaostrzeń, zwiększenie tolerancji wysiłku oraz poprawa ogólnego stanu zdrowia chorych, a wybór leczenia zależy od zakwalifikowania chorego do określonej grupy, która jest wynikiem oceny stopnia nasilenia objawów i ryzyka zaostrzenia choroby. Światowe standardy kładą obecnie nacisk na wczesną interwencję, wczesne leczenie i powstrzymanie dalszego rozwoju choroby, klasyfikując chorych w zależności od ryzyka zaostrzenia i nasilenia objawów choroby do grup A-D (rysunek 1).

Rysunek 1.

Klasyfikacja chorych na POChP według GOLD 2013.

Ocena ryzyka

 

 

 

 

Liczba zaostrzeń

Ocena ryzyka

FEVw < 50%

C

D

≥2

FEV1 ≥ 50%

 

A

B

0-1

 

mMRC 0-1

mMRC ≥2

 

 

CAT <10

CAT ≥10

 

Ocena objawów

Podstawowe leki stosowane w terapii POChP należą do grup leków rozszerzających oskrzela (krótko i długo działające leki przeciwcholinergiczne i β2-mimetyki), wziewnych glikokortykosteroidów oraz inhibitorów fosfodiesterazy 4. Ich działanie mogą wspierać metyloksantyny i mukolityki.

Aktualizowany corocznie raport Światowej Inicjatywy Zwalczania Przewlekłej Obturacyjnej Choroby Płuc (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, GOLD) przedstawia aktualne wytyczne w leczeniu POChP i zapewnia dostęp do informacji na temat najnowszych opcji terapeutycznych.

Leki przeciwcholinergiczne o przedłużonym działaniu
Antycholinergiczne leczenie POChP polega na inhibicji receptorów płucnych, co powoduje rozkurcz mięśni gładkich oskrzeli i zmniejszenie produkcji śluzu. W płucach człowieka stwierdzono ekspresję trzech z pięciu podtypów receptorów muskarynowych: M1, M2 i M3. Typ M1 znajduje się na ścianach pęcherzyków płucnych i w gruczołach podśluzowych. Ułatwia cholinergiczną neurotransmisję w autonomicznych zwojach. Typ M3 receptorów występuje na komórkach mięśni gładkich i gruczołach podśluzowych oraz komórkach śródbłonka. Receptory M3 przyczyniają się do nadmiernego wydzielania śluzu i skurczu oskrzeli. Receptory muskarynowe pośredniczą w działaniu parasympatycznego układu nerwowego również w innych częściach ciała i dlatego leki, które wykazują do nich powinowactwo mogą działać także w innych narządach, np. śliniankach, przewodzie pokarmowym, sercu i pęcherzu moczowym.

Wziewny lek przeciwcholinergiczny o przedłużonym działaniu stanowi istotny postęp w leczeniu chorych na POChP i obok LABA (długo działających β2-mimetyków wziewnych) jest podstawową farmakoterapii stabilnej POChP. Obecnie jedynym dostępnym i refundowanym w Polsce preparatem w tej grupie leków jest bromek tiotropium. Kolejne preparaty: bromek aklidyny i bromek glikopironium (NVA-237), a także LAS-35201, GSK656398, GSK233705, OrM3 i CHF 5407, znajdują się na kolejnych etapach badań klinicznych i przedklinicznych. Badania fazy III przeprowadzono jedynie dla bromku aklidyny i bromku glikopironium. Oba leki zostały dopuszczone do obrotu przez Europejską Agencję Leków.

Bromek tiotropium jest długo działającym lekiem, wybiórczo hamującym receptor muskarynowy (lek przeciwcholinergiczny). Poprzez wiązanie się z receptorami muskarynowymi mięśni gładkich oskrzeli, bromek tiotropium hamuje cholinergiczny (zwężający oskrzela) efekt działania acetylocholiny wydzielanej na zakończeniach nerwów w układzie przywspółczulnym. Wykazuje on podobne powinowactwo do poszczególnych podtypów receptora muskarynowego (od M1 do M5). Bromek aklidyny charakteryzuje się zbliżonym mechanizmem działania do bromku tiotropium. Lek ten jest kompetycyjnym, selektywnym antagonistą receptorów muskarynowych (lek antycholinergiczny), wykazującym większe powinowactwo do podtypu receptora muskarynowego M3 niż M2. Receptor M3 pośredniczy w skurczu mięśni gładkich oskrzeli. Wziewnie zastosowany bromek aklidyny działa miejscowo w płucach, antagonizuje receptory M3 mięśni gładkich dróg oddechowych i wywołuje rozszerzenie oskrzeli.

Badania
Bromek aklidyny jest szybko wchłaniany z płuc i osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 5 minutach od inhalacji u osób zdrowych oraz zazwyczaj po 15 minutach u chorych z POChP (szybsze uzyskiwanie efektu działania w porównaniu z tiotropium). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bromku aklidyny w dawkach 200 µg i 400 µg u chorych z umiarkowaną do ciężkiej POChP oceniano w trzech kluczowych randomizowanych, kontrolowanych placebo, badaniach klinicznych fazy III: ACCORD COPD I (N=561), ACCORD COPD II (dane nieopublikowane) i ATTAIN (N=828). Okres obserwacji w badaniach ACCORD COPD I i ACCORD COPD II wynosił 12 tygodni, podczas gdy w badaniu ATTAIN – 24 tygodnie. Dodatkowe badania zostały przeprowadzone w celu długoterminowej oceny skuteczności i bezpieczeństwa leku (3 badania, w tym 2 przedłużone obserwacje z badań ACCORD COPD I i ACCORD COPD II; okres obserwacji: 52 i 64 tygodnie).

W badaniu ATTAIN obserwowano istotną klinicznie poprawę czynności płuc związaną ze stosowaniem bromku aklidyny 400 µg w porównaniu z placebo w każdym punkcie czasowym w ciągu całego badania. W 24. tygodniu poprawa FEV1 była większa w grupie aktywnie leczonej o 128 ml (p<0,0001) dla dawki 400 µg i 99 ml (p<0,0001) dla dawki 200 µg. Obserwowaną poprawę czynności płuc potwierdzają także wyniki badania ACCORD I – w 12 tygodniu obserwowano poprawą FEV1 względem placebo odpowiednio o 124 ml i 86 ml dla dawek 400 i 200 µg (p<0,001).

W obu opublikowanych badaniach obserwowano istotną statystycznie poprawę stanu zdrowia chorego związaną ze stosowaniem bromku aklidyny w dawkach 200 i 400 µg, którą oceniano przy pomocy kwestionariusza SGRQ, a także korzystny wpływ leku na duszność u chorych (poprawa wyniku kwestionariusza TDI).

Dodatkowo w randomizowanym badaniu porównującym bromek aklidyny z placebo i bromkiem tiotropium (N=30, okres obserwacji 15 dni) udowodniono, że bromek aklidyny w dawce 400 µg podawany dwa razy dziennie wykazywał zbliżony efekt bronchodilatacyjny do bromku tiotropium w dawce 18 µg podawanej raz dziennie (ocena FEV1 AUC po 15 dniach). Oba leki wykazywały znacznie większą skuteczność niż placebo. Pomimo krótkiego okresu obserwacji w badaniu, uzyskane wyniki wskazujące na zbliżoną skuteczność leków potwierdza także metaanaliza 18 badań klinicznych przeprowadzona przez producenta leku (dane nieopublikowane), w której wykazano porównywalną skuteczność bromku aklidyny 400 µg dwa razy dziennie i bromku tiotropium 18 µg raz dziennie w odniesieniu do wpływu na rozszerzenie oskrzeli, stan zdrowia chorego, duszność i częstość występowania zaostrzeń (poprawa wartości FEV1 po 12 i 24 tygodniach, poprawa wyniku kwestionariusza TDI po 24 tygodniach, poprawa wyniku kwestionariusza SGRQ po 24 tygodniach oraz zmniejszenie liczby zaostrzeń).

W badaniach ACCORD COPD I i ATTAIN obserwowano niską i zbliżoną do placebo (≤2,5%) częstość występowania antycholinergicznych zdarzeń niepożądanych w grupach bromku aklidyny, a tolerancję leku w populacji chorych z umiarkowaną do ciężkiej POChP oceniono jako dobrą.

Tabela 1. Początkowe leczenie farmakologiczne POChP według GOLD 2013.

 

Grupa chorych

Pierwszy wybór

Drugi wybór

Wybór alternatywny**

A

Leki przeciwcholinergiczne krótko działające
lub
SABA

LABA
albo
leki przeciwcholinergiczne krótko działające i SABA
albo
LAMA

teofilina

B

LABA
lub
LAMA

LABA + LAMA

– SABA i/lub leki przeciwcholinergiczne krótko działające

– teofilina

C

GKS wziewny + LABA
lub
LAMA

LABA + LAMA

lub

LAMA + inhibitor fosfodiestrazy typu 4

lub

LABA + inhibitor fosfodiestrazy typu 4

– SABA i/lub leki przeciwcholinergiczne krótko działające

– teofilina

D

GKS wziewny + LABA
i/lub
LAMA

GKS wziewny + LABA i LAMA
albo
GKS wziewny + LABA i inhibitor fosfodiestrazy typu 4
albo
LAMA i LABA
albo
LAMA i inhibitor fosfodiestrazy typu 4

– karbocysteina
– SABA i/lub leki przeciwcholinergiczne krótko działające

– teofilina

* leki w każdej komórce tabeli nie są wymienione w kolejności preferencji; ** leki wymienione w tej rubryce można stosować same lub w połączeniu z innymi lekami wymienionymi w 1. i 2. rubryce; LABA – długo działający ß2-mimetyk wziewny; SABA – krótko działający ß2-mimetyk wziewny; LAMA – leki przeciwcholinergiczne długo działające.

W badaniu ATTAIN odsetki chorych z co najmniej jednym zdarzeniem niepożądanym były zbliżone w grupach bromku aklidyny i placebo (dla dawki 400 µg odpowiednio: 57,1 proc. i 53,5 proc.). Ciężkie zdarzenia niepożądane wystąpiły z porównywalną częstością w obu grupach (5,6 proc. dla aklidyny 400 µg i 5,5 proc. dla placebo), a żaden z trzech obserwowanych zgonów nie został uznany za mający związek z zastosowanym leczeniem. Najczęściej występującymi w badaniu zdarzeniami niepożądanymi były: ból głowy (12,3 proc. dla aklidyny 400 µg i 8,1 proc. dla placebo) i zapalenie górnych dróg oddechowych (11,2 proc. dla aklidyny 400 µg i 8,4 proc. dla placebo). W badaniu ACCORD COPD I zdarzenia niepożądane i ciężkie zdarzenia niepożądane także obserwowano z porównywalną częstością w grupach bromku aklidyny 400 µg i placebo (odpowiednio: 44,7 proc. i 52,2 proc. oraz 3,2 proc. i 2,2 proc.), a najczęściej zgłaszanym zdarzeniem niepożądanym była duszność (2,6 proc. dla aklidyny 400 µg i 3,2 proc. dla placebo).

Zbiorcza analiza wyników badań ATTAIN (24 tygodnie) i ACCORD COPD I (12 tygodni) wykazała, że najczęściej zgłaszane zdarzenia niepożądane dla aklidyny stanowiły: bóle głowy (6,6 proc.) i zapalenie górnych dróg oddechowych (5,5 proc.). Dla placebo częstości tych zdarzeń wynosiły odpowiednio 5 proc. i 3,9 proc.

Bromek aklidyny jest szybko usuwany z ludzkiego osocza poprzez hydrolizę, której produktami są dwa farmakologicznie nieaktywne metabolity. Skutkuje to minimalną ekspozycją systemową na lek. Hydroliza zachodzi zarówno na drodze chemicznej, jak i enzymatycznej (przez esterazy). W porównaniu z tiotropium, bromek aklidyny może być bardziej selektywny dla receptora M3 niż M2, jak wykazano w badaniu oceniającym charakterystykę farmakologiczną obu leków in vivo przy pomocy ludzkich receptorów muskarynowych oraz in vitro na modelach zwierzęcych (czas przebywania dla receptora M2 był krótszy niż dla M3). Bromek aklidyny wykazuje również szybszy początek działania w porównaniu z tiotropium i utrzymywanie się efektu bronchodilatacyjnego przez 24 godziny. Może to różnicować oba leki i powodować mniejszą częstość występowania antycholinergicznych zdarzeń niepożądanych podczas stosowania bromku aklidyny. Zestawienie danych z CHPL obu leków potwierdza korzystny wpływ bromku aklidyny na występowanie zdarzeń antycholinergicznych (Tabela 2).

Tabela 2. Podsumowanie antycholinergicznych zdarzeń niepożądanych na podstawie CHPL.

Zdarzenie niepożądane

Bromek aklidyny

Bromek tiotropium

Suchość w ustach

Niezbyt często

Bardzo często

Zaparcia

Często

Tachykardia

Niezbyt często

Niezbyt często

Niewyraźne widzenie

Jaskra

Zatrzymanie moczu/zakażenie dróg moczowych

Niezbyt często

Częstości występowania zdarzeń: bardzo często (?1/10); często (?1/100 do <1/10); niezbyt często (?1/1 000 do <1/100).

Podsumowanie
Bromek aklidyny jest nowym lekiem przeciwcholinergicznym o przedłużonym działaniu. Ze względu na podobny mechanizm działania do bromku tiotropium oraz zbliżoną skuteczność i bezpieczeństwo, może stanowić alternatywę dla dotychczas jedynego leku z tej grupy. Charakterystyka bromku aklidyny może sugerować lepszą niż w przypadku bromku tiotropium 24-godzinną kontrolę objawów POChP związaną z dawkowaniem leku dwa razy na dobę, niemniej nie ma jeszcze wystarczających dowodów klinicznych na potwierdzenie tej tezy. Bromek aklidyny jest podawany przez inhalator suchego proszku, ale w odróżnieniu od tiotropium, urządzenie magazynuje lek przewidziany na miesięczną terapię, bez konieczności ładowania kapsułek, poprawiając funkcjonalność.

Według najnowszych wytycznych GOLD z 2013 roku leki przeciwcholinergiczne długo działające (LAMA), takie jak bromek tiotropium, bromek aklidyny i bromek glikopironium, są lekami stosowanymi w każdej grupie chorych: w grupie A (niewielkie objawy podmiotowe i małe ryzyko zaostrzeń) jako leczenie alternatywne, w grupach B (bardziej nasilone objawy podmiotowe, małe ryzyko zaostrzeń), C (mają niewielkie objawy podmiotowe, duże ryzyko zaostrzeń) i D (nasilone objawy podmiotowe, duże ryzyko zaostrzeń) – jako leczenie podstawowe.

tekst;
tekst mgr biotech. Dorota Marszaek, lek. mgr ekon. Witold Wrona
Piśmiennictwo dostępne u autora.

Test Rozpoznawania Zaburzeń Związanych z Piciem Alkoholu AUDIT

Wypełnij nasz test i dowiedz się czy masz problem z piciem alkoholu

POLECANE DLA CIEBIE

START TYPING AND PRESS ENTER TO SEARCH