Praktyczne aspekty leczenia szpiczaka

Praktyczne aspekty leczenia szpiczaka


W dniach 7-8 stycznia 2011 roku w Warszawie odbyła się międzynarodowa konferencja naukowa „Current and Future Perspectives of MM Treatment” poświęcona szpiczakowi mnogiemu, połączona ze spotkaniem Polskiej Grupy Szpiczakowej.

Program naukowy konferencji – zorganizowanej przez Polskie Towarzystwo Hematologów i Transfuzjologów i Polską Grupę Szpiczakową przy wsparciu firmy Celgene – podzielony został na dwie sesje: „Current” i „Future”. Pierwsza z nich była poświęcona aktualnym zagadnieniom związanym z patogenezą, mechanizmami działania nowoczesnych leków stosowanych w leczeniu szpiczaka, praktycznym aspektom leczenia szpiczaka lenalidomidem oraz zarządzaniu działaniami niepożądanymi występującymi w trakcie leczenia, w tym polineuropatii obwodowej, często obserwowanej w przypadku leczenia bortezomibem i talidomidem. Natomiast sesja „Future” poświęcona była omówieniu wyników najnowszych badań klinicznych, wyznaczających nowe kierunki optymalizacji leczenia szpiczaka mnogiego.

Sesja „Current” Mechanizmy działania lenalidomidu

Prof. Evangelos Terpos (z University of Athens School of Medicine, Alexandra University Hospital, Ateny, Grecja) przedstawił mechanizmy działania lenalidomidu – nowoczesnego leku z klasy leków immunomodulujących, który już dziś stanowi standard leczenia pacjentów ze szpiczakiem mnogim nawrotowym/opornym. Wychodząc od omówienia patogenezy szpiczaka mnogiego – na którą składają się zmiany cytogenetyczne i mutacje genowe w komórkach plazmatycznych, dysregulacja cyklin, upośledzenie funkcji komórek immunologicznie kompetentnych oraz wzajemne interakcje pomiędzy komórkami szpiczakowymi a komórkami podścieliska szpiku – prof. Terpos zaznaczył, że w odniesieniu do tak złożonego patomechanizmu samej choroby, leki immunomodulujące (w szczególności lenalidomid) są praktycznie jedynymi lekami stosowanymi w hematoonkologii, które nie tylko nie upośledzają funkcji immunologicznych, ale je stymulują. Obecnie oczekuje się, że nowoczesny lek do stosowania u pacjentów ze szpiczakiem nie tylko będzie hamował rozrost guza, lecz także przeciwdziałał immunosupresji, jakże charakterystycznej dla szpiczaka.

Prekursorem lenalidomidu jest talidomid; niemniej jednak lenalidomid wykazuje w stosunku do niego wielokrotnie silniejsze działanie cytotoksyczne względem komórek guza i wielokrotnie silniejsze działanie immunomodulujące, a jednocześnie pozbawiony jest typowego dla talidomidu działania neurotoksycznego.

Prof. Terpos zwrócił uwagę zarówno na działanie synergistyczne w aspekcie aktywności cytotoksycznej, jak i antagonistyczne w aspekcie aktywności immunomodulującej, kojarzonego z lenalidomidem deksametazonu.

Przełożenie omówionych mechanizmów działania na praktykę kliniczną wyraża się zarówno stosowaniem skojarzonego leczenia lenalidomid + deksametazon w fazie indukowania odpowiedzi, jak i stosowaniem tego schematu w sposób kontynuowany celem zapobieżenia nawrotowi choroby.

Wyniki badań klinicznych

Prof. Meletios A. Dimopoulos (z University of Athens School of Medicine Ateny, Grecja) przedstawił wyniki badań klinicznych lenalidomidu stosowanego u pacjentów z nawrotowym/opornym szpiczakiem mnogim. Większość danych dotyczących tej grupy pacjentów pochodzi z wieloośrodkowych, międzynarodowych badań klinicznych MM-009 oraz MM-010 (w którym brały również udział ośrodki polskie). Lenalidomid stosowany w tej grupie pacjentów pozwala na osiagnięcie czasu do progresji rzędu 13 miesięcy (a w przypadku zastosowania w drugim rzucie – nawet 17 miesięcy) oraz przeżycia ogółem rzędu 38 miesięcy (i odpowiednio – 42 miesiące).

Porównanie efektów kontynuowanego leczenia lenalidomidem w dłuższej perspektywie (ponadrocznej) pozwoliło na wyciągnięcie wniosku, że pacjenci kontynuujący leczenie do progresji choroby osiągają najlepszą odpowiedź nawet po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia, a ich przeżycie ogółem sięga 50 miesięcy, podczas gdy pacjenci przerywający leczenie uzyskują przeżycie ogółem jedynie na poziomie 35 miesięcy.

Prof. Dimopoulos przedstawił wyniki analizy skuteczności lenalidomidu po wcześniejszym stosowaniu talidomidu lub bortezomibu, wykazując wysoką skuteczność tego pierwszego niezależnie od wcześniejszej ekspozycji na talidomid czy bortezomib.

Problemem związanym z leczeniem lenalidomidem jest przedwczesne przerywanie terapii z powodu działań niepożądanych, takich jak neutropenia, trombocytopenia i powikłania zakrzepowo-zatorowe. Większa część tych działań niepożądanych – bardziej nasilona w pierwszych cyklach leczenia – przestaje być problemem w miarę kontynuacji terapii. Istnieją gotowe wzorce postępowania w przypadku wystąpienia konkretnych działań niepożądanych, obejmujące możliwość redukcji dawki (lenalidomid jest dostępny w dawkach 5 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mg), stosowanie przerwy w podawaniu leku czy stosowanie leków wspomagających.

Lenalidomid jest lekiem równie skutecznym w przypadku pacjentów z niewydolnością nerek, przy czym obowiązuje dostosowanie dawki leku do stopnia niewydolności nerek.

Sporo uwagi prof. Dimopoulos poświęcił możliwości redukowania dawki deksametazonu stosowanego w skojarzeniu z lenalidomidem, pozwalające na osiąganie odpowiedzi u większej liczby pacjentów, dłuższego czasu do progresji oraz dłuższego przeżycia.

Polineuropatia obwodowa

Prof. Michel Delforge (z Department of Hematology, University w Leuven, Belgia) przedstawił problem polineuropatii obwodowej, występującej u wielu pacjentów w związku ze stosowanym leczeniem, w szczególności po talidomidzie i po bortezomibie.

Częstość występowania polineuropatii po talidomidzie może sięgać nawet 70 proc. pacjentów nim leczonych i zależna jest od wielkości stosowanej dawki oraz czasu trwania leczenia. Poza klasycznymi postaciami polineuropatii, takimi jak zaburzenia czucia w dystalnych odcinkach dłoni i stóp czy osłabienie mięśniowe, u pacjentów leczonych talidomidem dodatkowym problemem często są zaparcia, bradykardia i impotencja.

Polineuropatia po bortezomibie może dotyczyć ponad połowy leczonych pacjentów. Poza klasycznymi objawami neurologicznymi, problem stanowią zaparcia, biegunki, niedociśnienie ortostatyczne, reaktywacja zakażenia herpes zoster. Polineuropatia po talidomidzie jest zjawiskiem nieodwracalnym, po bortezomibie – ponad połowa przypadków doświadcza poprawy lub eliminacji po kilku miesiącach od odstawienia leku. Polineuropatia po bortezomibie czy po talidomidzie w istotny sposób upośledza jakość życia pacjentów, a z uwagi na fakt, że profilaktyka w tym zakresie jest trudna, a leczenie objawów mało skuteczne – jest stanem bardzo frustrującym dla lekarza leczącego. Próba radzenia sobie z polineuropatią poprzez redukcje dawek bortezomibu czy talidomidu, bądź wręcz stosowanie przerw w leczeniu, może z kolei zmniejszać skuteczność prowadzonej terapii. Rozpoznania polineuropatii powinno się dokonywać w oparciu o wywiad i badanie przedmiotowe, zaś metody elektrofizjologiczne należy stosować tylko wyjątkowo, wtedy kiedy istnieją istotne problemy diagnostyczne.

Lenalidomid jest lekiem praktycznie pozbawionym działania neurotoksycznego. Wyniki badań klinicznych dotyczących nowo zdiagnozowanego szpiczaka mnogiego wskazują na brak raportowanych przypadków polineuropatii u leczonych lenalidomidem. Z kolei badania, w których zastosowano leczenie lenalidomidem u pacjentów wcześniej leczonych bortezomibem lub talidomidem, u których wystąpiła związana z leczeniem polineuropatia, wykazały redukcję w zakresie występowania i nasilenia polineuropatii już po czterech miesiącach stosowania lenalidomidu. Z badań MM-009 i MM-010 (dotyczących pacjentów z nawrotową/oporną postacią szpiczaka mnogiego) wynika, że wcześniej stwierdzana polineuropatia nie wpływa na wyniki leczenia lenalidomidem (na wskaźnik odpowiedzi, jakość odpowiedzi, czas do progresji, przeżycie ogółem). Ryzyko rozwinięcia polineuropatii u tych pacjentów maleje w miarę kontynuacji leczenia (niezależnie od wcześniejszej występującej polineuropatii). Niezależnie od ewidentych korzyści klinicznych i bezpieczeństwa leczenia z zastosowaniem lenalidomidu u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, szczególnie w aspekcie toksyczności neurologicznej, stosowanie lenalidomidu w żadnym razie nie powinno być ograniczane do pacjentów z powikłaniami w postaci polineuropatii.

Sesja „Future”

Część „Future” konferencji „Current and Future Perspectives of MM Treatment” poświęcona była najnowszym doniesieniom na temat leczenia szpiczaka mnogiego i w dużej mierze nawiązywała do przewlekłego charakteru choroby, jaką jest szpiczak, oraz potrzeby kontynuacji jej leczenia.

Opcje leczenia

Prof. Martin Kropff (z University of Münster, Niemcy) dokonał przeglądu obecnie stosowanych oraz przyszłych opcji leczenia pierwszoliniowego pacjentów ze szpiczakiem mnogim. W przypadku pacjentów kwalifikujących się do wysokodozowanej terapii, obowiązuje sekwencja składająca się z indukcji (np. 3-4 cykli bortezomibu z deksametazonem), mobilizacji komórek macierzystych, przeszczepu, po którym według ostatnich wyników badań klinicznych powinno nastąpić leczenie podtrzymujące. W przypadku leczenia pacjentów niekwalifikujących się do wysokodozowanej terapii, obowiązuje stosowanie schematu złożonego z melfalanu i prednizonu w skojarzeniu z jednym z nowoczesnych leków (np. lenalidomidem) przez 12-18 miesięcy.

Pojawienie się nowoczesnych leków w sposób zasadniczy zmieniło wyniki leczenia. Skojarzenie ich ze standardem, jakim był melfalan, pozwoliło na uzyskanie dużo lepszych wyników. I tak, w przypadku pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepu pojawiły się kombinacje lekowe, takie, jak MPT, TD, MPV, VTP, MPVT, MPR, RD, Rd. Dla przykładu, skojarzenie schematu MP z lenalidomidem pozwoliło na zwiększenie wskaźnika odpowiedzi z 50 proc. do nawet 77 proc., a odpowiedzi całkowitych z 4 proc. do 16 proc. Osobnym tematem pozostaje wdrożenie postępowania podtrzymującego lenalidomidem po indukcji z zastosowaniem MPR (badanie MM-015), pozwalające na redukcję ryzyka progresji o 60 proc. Dodatkową korzyścią takiego schematu jest bardzo niski wskaźnik dyskontynuacji leczenia (tylko około 16 proc.). Dzięki nowym lekom i ich kojarzeniu z melfalanem czy sterydem udaje się uzyskiwać odpowiedzi rzędu 80 proc. i wyższe.

Wszystkie europejskie konsensusy dotyczące leczenia szpiczaka mnogiego bazują na schematach terapeutycznych, obejmujących nowoczesne leki, takie jak bortezomib i lenalidomid. W ich wyborze powinno się brać pod uwagę różne klinicznie i praktycznie istotne elementy, takie jak: dodatkowe obciążenia, historię działań niepożądanych, odległość od placówki terapeutycznej pacjenta (lenalidomid jest lekiem do stosowania ambulatoryjnego w formie doustnej, zaś bortezomib w iniekcjach), współpracę z pacjentem. W przypadku pacjentów kwalifikujących się do wysokodozowanej terapii, wykorzystanie nowoczesnych leków w indukcji pozwala na znaczące podwyższenie wskaźnika odpowiedzi całkowitej po przeszczepie (nawet 80 proc.). Wprowadzenie bortezomibu pozwoliło na ponaddwukrotnie wyższy wskaźnik odpowiedzi, przynajmniej VGPR, w porównaniu do schematu VAD jeszcze przed przeszczepem, zaś ten sam wskaźnik po przeszczepie wyniósł 54 proc. vs. 37 proc. (dla VAD). Zastosowanie skojarzenia nowoczesnych leków lenalidomidu, bortezomibu i deksametazonu pozwala na uzyskanie odpowiedzi przynajmniej częściowej u 100 proc. (!) pacjentów. Wspomniana kombinacja lekowa u większości pacjentów zdaje się przełamywać barierę, jaką stanowią najczęściej występujące aberracje cytogenetyczne. Największym problemem pozostaje delecja 17p, która wciąż wiąże się ze złym rokowaniem.

Spore nadzieje na dalszą poprawę wyników leczenia wiąże się z zastosowaniem leczenia konsolidującego i podtrzymującego po przeszczepie. Trwają badania nad zastosowaniem w tej fazie leczenia talidomidu, bortezomibu i lenalidomidu, i to z tym ostatnim wiąże się największe nadzieje.

Podsumowując – nowe kombinacje lekowe (3-4-lekowe) wydają się być skuteczne i dobrze tolerowane przez pacjentów. Przy ich doborze należy brać pod uwagę sumujące się działania niepożądane części z tych leków (chociażby działania neurotoksyczne talidomidu i bortezomibu). Kombinacje lekowe z zastosowaniem nowoczesnych leków pozwalają na uzyskiwanie dłuższego czasu do progresji, redukcję czasu trwania terapii początkowej, poprawę jakości odpowiedzi, wydłużenie czasu trwania odpowiedzi – wszystkie te korzyści szczególnie wyraźnie widoczne są w przypadku pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim.

Leczenie kontynuowane

Prof. Jean-Luc Harousseau (z University w Nantes, Francja) przedstawił korzyści wynikające z leczenia kontynuowanego szpiczaka mnogiego. Rozważania na ten temat rozpoczął od przeanalizowania korzyści wynikających z uzyskiwania odpowiedzi całkowitych (CR) i bardzo dobrych częściowych (VGPR) w porównaniu do odpowiedzi częściowych (PR) – korzyści obejmujących dłuższy czas do progresji, dłuższy czas do kolejnej terapii, dłuższy czas bez leczenia. Zaprezentowane zostały nowe wyniki badań F. Gay, po raz pierwszy przedstawione na ostatniej konferencji ASH w grudniu 2010 roku. Wykazały one zdecydowanie dłuższe przeżycie bez progresji w przypadku pacjentów osiągających odpowiedź CR w stosunku do pacjentów, którzy osiągali jedynie VGPR czy PR. Własna analiza danych z badań MM-009 i MM-010 dotyczących pacjentów z nawrotowym/opornym szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem w sposób niezbity pokazała, że dzięki uzyskaniu odpowiedzi CR/VGPR można uzyskać czas do progresji rzędu 28 miesięcy (przy odpowiedzi PR jedynie 12 miesięcy). Podobną korzyść uzyskuje się w odniesieniu do przeżycia ogółem.

Analiza danych dotyczących odniesienia jakości uzyskiwanej odpowiedzi po zastosowaniu TT2 (Total Therapy 2) wykazała, że najlepsze przeżycie uzyskuje się w przypadku pacjentów, u których udało się uzyskać odpowiedź całkowitą i ją utrzymać. Gorsze – u pacjentów, którzy w roku terapii nigdy nie uzyskali odpowiedzi całkowitej, natomiast najgorsze u pacjentów, u których udało się uzyskać CR i ją utracić.

Zebrane dane pozwalają na sformułowanie wniosku, iż dłuższe leczenie pozwala na lepszą kontrolę choroby, oraz że jakość odpowiedzi ma znaczenie prognostyczne. Przedłużone leczenie wiąże się z dłuższym trwaniem odpowiedzi i dłuższym przeżyciem. Jednocześnie profil bezpieczeństwa nowoczesnych leków (np. lenalidomid i bortezomib) pozwala na ich dłuższe stosowanie. Trzeba jednak brać pod uwagę działania niepożądane, wiążące się z dłuższym podawaniem leku, oraz potencjalne (przynajmniej teoretyczne) ryzyko zredukowanego przeżycia po nawrocie.

Prof. Harousseau przedstawił wyniki analizy czasu pojawiania się najlepszej odpowiedzi (zdefiniowanej jako CR/VGPR) u pacjentów z badań MM-009 i MM-010 (pacjenci z nawrotowym/opornym szpiczakiem mnogim), z której wynika, że przedłużenie podawania lenalidomidu z deksametazonem pogłębia odpowiedź, a pacjenci nawet po 12. miesiącu leczenia uzyskują najlepszą odpowiedź. Odwołując się do wyników analizy przeżycia ogółem w tej samej populacji pacjentów, opracowanej przez prof. San-Miguela, wykazano, że jeśli będzie się kontynuować leczenie do progresji choroby, można uzyskać medianę przeżycia ogółem rzędu 50 miesięcy (w grupie, w której pacjenci przerywali leczenie z różnych przyczyn – 35 miesięcy).

Przechodząc do zagadnienia leczenia kontynuowanego po przeszczepie, zwrócono uwagę na dwie fazy takiego postępowania: konsolidację oraz leczenie podtrzymujące per se. Celem stosowanego leczenia konsolidującego jest poprawa odpowiedzi i jej pogłębienie poprzez podanie wysoce skutecznej terapii w krótkim czasie. W postępowaniu podtrzymującym chodzi o utrzymanie uzyskanej odpowiedzi poprzez zastosowanie niskodawkowego leczenia przez dłuższy czas. W postępowaniu konsolidującym dysponujemy danymi dotyczącymi zastosowania bortezomibu, VTD czy lenalidomidu. Podanie chociażby dwóch cykli lenalidomidu w dawce 25 mg po przeszczepie, pozwala na wzrost wskaźnika odpowiedzi przynajmniej VGPR z 58 proc. do 68 proc. Wśród leków stosowanych w leczeniu podtrzymującym dobre wyniki uzyskuje się w przypadku zastosowania talidomidu (tu jednak toksyczność neurologiczna stanowi barierę powszechnego stosowania w tym wskazaniu) i lenalidomidu. W projekcie HOVON 65 porównywano VAD z następowym stosowaniem talidomidu jako podtrzymania, uzyskując wskaźnik CR/nCR 19 proc. w okresie do sześciu miesięcy od wdrożenia postępowania podtrzymującego ze schematem PAD z następowym stosowaniem bortezomibu jako podtrzymania, uzyskując CR/nCR rzędu 37 proc.

Najlepsze jak dotąd wyniki leczenia podtrzymującego uzyskano stosując niskie dawki lenalidomidu. W badaniach IFM 2005-02 oraz CALGB 100104 uzyskano obniżenie ryzyka progresji o ponad 50 proc. (!). W badaniu Palumbo opublikowanym w 2010 roku, w którym jako leczenie indukujące stosowano schemat PAD, zaś jako leczenie podtrzymujące lenalidomid w dawce 10 mg, uzyskano odpowiedź co najmniej bardzo dobrą częściową u 86 proc. pacjentów, a u 66 proc. uzyskano odpowiedź całkowitą.

Obecnie trwa badanie IFM 2009/DFCI, które ma porównać skuteczność stosowania leczenia VRD (bortezomib, lenalidomid, deksametazon) z następczym podawaniem lenalidomidu z podobnym schematem, w którym po indukcji VRD pacjent poddawany jest przeszczepowi, a następnie konsolidacji VRD i podtrzymaniu lenalidomidem.

Mówiąc o znaczeniu leczenia kontynuowanego u pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepu, prof. Harousseau nawiązał do wyników badania MM-015, w którym w fazie indukcji schematem MPR trwającej dziewięć miesięcy obserwowano stałe pogłębianie się odpowiedzi w miarę trwania leczenia. Zastosowane następnie leczenie podtrzymujące lenalidomidem w monoterapii, pozwoliło zredukować ryzyko progresji o 69 proc. (!).

Korzyści wynikające z zastosowania podtrzymującego lenalidomidu wydają się wynikać głównie z jego właściwości immunomodulujących, dzięki którym udaje się uzyskać kontrolę choroby resztkowej i przedłużyć remisję.

Podsumowując swoje wystąpienie, prof. Harousseau stwierdził, że wszystkie nowoczesne leki wydają się oferować korzyści w zastosowaniu podtrzymującym pod warunkiem, że przeszkodą nie są działania niepożądane. Idealnym kandydatem do stosowania w przyszłości w leczeniu podtrzymującym wydaje się lenalidomid, ponieważ wykazuje on właściwości immunomodulujące, jest lekiem doustnym oraz nie wiąże się – jak dotąd wykazano – ze zbyt częstym występowaniem działań niepożądanych. We wszystkich trzech toczących się badaniach z zastosowaniem lenalidomidu jako leczenia podtrzymującego, leczenie to kontynuuje się do progresji. Czas pokaże, czy w przyszłości będziemy mówili o postępowaniu kontynuowanym do progresji, czy może o leczeniu przedłużonym do 24 czy 18 miesięcy.

Leczenie podtrzymujące

W imieniu prof. Michela Attala (Tuluza, Francja), temat leczenia podtrzymującego po przeszczepie przedstawił prof. Roman Hajek (Brno, Czechy). Swoją prezentację rozpoczął od przypomnienia, iż standardowym postępowaniem u młodszych pacjentów ze szpiczakiem mnogim jest terapia wysokodawkowa. Jednakże choroba resztkowa odpowiedzialna za późniejszy nawrót obecna jest zawsze – zarówno po pojedynczym, jak i tandemowym przeszczepie. Stąd wciąż poszukiwane jest skuteczne postępowanie podtrzymujące. Podejmowane próby zastosowania w leczeniu podtrzymującym chemioterapii, interferonu czy kortykosteroidów zakończyły się rozczarowaniem.

Nowe leki wydają się obiecujące. Pierwsze badania z ich zastosowaniem jako leczenia podtrzymującego dotyczą talidomidu. Przeprowadzone przez Attala, Spencera, Lokhorsta czy Barlogiego badania nad talidomidem jako leczeniem podtrzymującym wykazały ewidentną korzyść z jego zastosowania zarówno w odniesieniu do jakości odpowiedzi, jak i w odniesieniu do przeżycia bez progresji, a w części z nich również w odniesieniu do przeżycia ogółem. Wyjątek stanowią pacjenci z delecją chromosomu 13, u których tego rodzaju korzyści nie wykazano. W badaniach własnych Attal wykazał, że korzyść z zastosowania talidomidu w podtrzymaniu dotyczyła tylko pacjentów, którzy w momencie randomizacji nie uzyskali odpowiedzi VGPR. Ponieważ 68 proc. pacjentów doświadcza polineuropatii obwodowej, uniemożliwiającej dłuższe podawanie leku, wydaje się, że lepszym zastosowaniem dla talidomidu jest raczej konsolidacja (np. w okresie 3-6 miesięcy), a nie leczenie podtrzymujące.

Atrakcyjną propozycją do wykorzystania w leczeniu podtrzymującym jest lenalidomid, który jest lekiem doustnym, wykazującym skuteczność u pacjentów, u których terapia wysokodawkowa nie spełniła oczekiwań, niewiążącym się z działaniami niepożądanymi neurologicznymi oraz znaczącą toksycznością hematologiczną przy dawce 10 mg, oraz sprawdzonym pod względem skuteczności i bezpieczeństwa w długotrwałym stosowaniu.

W koordynowanym przez Attala badaniu klinicznym IFM 2005-02 pacjentom, u których przeprowadzano przeszczep po dokonaniu randomizacji, podawano leczenie konsolidujące (dwa cykle lenalidomidu w dawce 25 mg), a następnie albo leczenie podtrzymujące lenalidomidem w dawce 10-15 mg do nawrotu, albo placebo do nawrotu. Oceniano przeżycie bez progresji (PFS). Już po analizie danych w trakcie badania – z uwagi na pogłębioną różnicę w zakresie PFS między oboma ramionami badania na korzyść pacjentów, u których stosowano lenalidomid w podtrzymaniu – zdecydowano o odślepieniu badania.

Zastosowanie konsolidacji lenalidomidem pozwoliło na pogłębienie odpowiedzi odpowiednio dla CR z 14 proc. do 20 proc., a dla odpowiedzi przynajmniej VGPR – z 58 proc. do 67 proc. Przeżycie bez progresji, analizowane w cztery lata od rozpoznania (co odpowiadało trzem latom od zrandomizowania), uzyskano u 60 proc. pacjentów, u których stosowano w podtrzymaniu lenalidomid (w grupie kontrolnej – jedynie u 33 proc.).

Ewidentną korzyść z zastosowania leczenia podtrzymującego lenalidomidem uzyskano we wszystkich analizowanych podgrupach pacjentów, niezależnie od jakości odpowiedzi przed konsolidacją, początkowego stężenia beta-2-mikroglobuliny, obecności delecji chromosomu 13 i rodzaju zastosowanego leczenia indukującego. Jeśli chodzi o przeżycie ogółem, w obu ramionach badania pięcioletnie przeżycie od rozpoznania jest wysokie i wynosi ponad 80 proc. Dalsza obserwacja wykaże różnice w zakresie tego parametru. Już teraz na podstawie dramatycznej różnicy w uzyskiwanym PFS można spodziewać się dłuższego przeżycia w przypadku pacjentów, u których stosowano podtrzymanie lenalidomidem. Jeśli chodzi o działania niepożądane występujące w grupie leczonej lenalidomidem w podtrzymaniu, neutropenia stopnia 4. dotyczyła jedynie 11 proc. pacjentów, zaś trombocytopenia stopnia 4. dotyczyła jedynie 5 proc. pacjentów. Zastosowanie lenalidomidu nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych czy polineuropatii obwodowej w stosunku do grupy leczonej placebo. Wskaźnik dyskontynuacji z powodu działań niepożądanych jest porównywalny w obu grupach pacjentów (21 proc. w grupie lenalidomidu i 15 proc. w grupie placebo).

Przedstawiono również podobne, choć prowadzone w Stanach Zjednoczonych badanie kliniczne CALGB 100104. W badaniu tym po przeprowadzeniu przeszczepu pacjentów randomizowano do ramienia, w którym włączano leczenie podtrzymujące lenalidomidem, lub do ramienia, gdzie stosowano placebo. Nie stosowano konsolidacji po przeszczepie. Podobnie jak w badaniu Attala, wykazano wyraźną poprawę w zakresie czasu do progresji w przypadku zastosowania lenalidomidu.

Trwają próby zastosowania bortezomibu w leczeniu podtrzymującym, niemniej jednak – z uwagi na ograniczoną skuteczność w tym względzie – podawanie dożylne oraz toksyczność neurologiczna zdają się ograniczać rolę tego leku w przyszłości w leczeniu podtrzymującym.

Tak więc lenalidomid wydaje się być optymalnym kandydatem do zastosowania w leczeniu podtrzymującym szpiczaka mnogiego.


Dr Evangelos Terpos

Jest adiunktem na Wydziale Terapeutyki Klinicznej na Uniwersytecie Medycznym w Atenach. Jego główne zainteresowania naukowe dotyczą biologii dyskrazjii komórek plazmatycznych, ze szczególnym uwzględnieniem choroby kostnej w przebiegu szpiczaka mnogiego.
Bierze udział w wielu badaniach klinicznych w obszarze badań nad szpiczakiem mnogim. Dr Terpos pracuje również nad oszacowaniem roli angiogenezy w szpiczaku mnogim oraz makroglobulinemii Waldenströma, niewydolności nerek w szpiczaku mnogim oraz białek apoptotycznych w leczeniu pacjentów z dyskrazjami komórek plazmatycznych.
Prof. Meletios A. Dimopoulos
Profesor oraz przewodniczący Departamentu Terapeutyki Klinicznej Wydziału Medycznego Uniwersytetu Ateńskiego. Stopień doktora medycyny uzyskał na Uniwersytecie Ateńskim w 1985 roku, staż odbył w Royal Victoria Hospital przy Uniwersytecie McGill w Montrealu w Kanadzie, a specjalizację w zakresie hematologii/onkologii uzyskał na Uniwersytecie Teksas, w Centrum im. dr. Andersona, w Houston (USA).
Otrzymał nagrodę Roberta A. Kyle’a za wybitny wkład w badania nad makroglobulinemią Waldenströma.


Prof. Michel Delforge

Profesor medycyny na Wydziale Hematologii Katolickiego Uniwersytetu Leuven w Belgii. Wykształcenie odebrał na Uniwersytecie Leuven oraz Uniwersytecie Minnesota w Stanach Zjednoczonych oraz otrzymał tytuł doktora nauk biomedycznych. Obecnie jest pracownikiem naukowym wydziału chorób wewnętrznych oraz kierownikiem kliniki szpiczaka i zespołów mielodysplastycznych wydziału hematologii Szpitala Uniwersyteckiego w Leuven.
Zajmuje się badaniem efektów ubocznych towarzyszących przyjmowaniu nowych leków oraz badaniami translacyjnymi dotyczącymi szpiczaka oraz zespołów mielodysplastycznych.
Prof. Terpos zwrócił uwagę zarówno na działanie synergistyczne w aspekcie aktywności cytotoksycznej, jak i antagonistyczne w aspekcie aktywności immunomodulującej, kojarzonego z lenalidomidem deksametazonu.


Dr Martin Kropff

Jest konsultantem w dziedzinie hematologii oraz kierownikiem programu leczenia pacjentów ze szpiczakiem w szpitalu Uniwersytetu w Münsterze w Niemczech.
Naukowe zainteresowania dr. Kropffa dotyczą szpiczaka mnogiego, ze szczególnym uwzględnieniem przedklinicznych i klinicznych badań nad oddziaływaniem nowych leków na interakcję pomiędzy komórkami szpiczaka oraz podścieliska łącznotkankowego szpiku kostnego.
Dr Kropff jest badaczem głównym wielu międzynarodowych badań klinicznych nad zastosowaniem nowych leków w kombinacji ze standardową chemioterapią lub bez niej u pacjentów z nawrotowym szpiczakiem mnogim.


Prof. Jean-Luc Harousseau

Jest kierownikiem Katedry Hematologii na Uniwersytecie Nantes. Przez 24 lata pełnił funkcję kierownika Wydziału Hematologii Klinicznej, a teraz jest dyrektorem Cancer Center René Gauducheau w Nantes.
Jest członkiem naukowej Rady Doradczej Fundacji Badań nad Szpiczakiem Mnogim oraz Międzynarodowej Fundacji Szpiczaka. W 2005 roku otrzymał nagrodę Waldenströma, a w 2009 roku nagrodę Roberta A. Kyle’a za naukowy wkład w badania nad szpiczakiem mnogim.

POLECANE DLA CIEBIE

START TYPING AND PRESS ENTER TO SEARCH