Niedobór alfa-1-antytrypsyny w patologii człowieka

Niedobór alfa-1-antytrypsyny w patologii człowieka

Zaburzenie polegające na niedoborze alfa-1 antytrypsyny (alpha-1-antitrypsin deficiency, AATD) pojawia się w kilku jednostkach klinicznych. Jest ono albo istotną przyczyną choroby, albo nasila chorobę powstałą na innym tle.

Niedobór alfa-1-antytrypsyny to zaburzenie enzymatyczne, które zdarza się dość często. Bywa ono wyraźnym pierwszym powodem niektórych chorób albo nasila pewne stany chorobowe, wywołane przez inne czynniki chorobotwórcze.

Nierzadko niedobór tego enzymu nie jest brany pod uwagę w rozważaniach nad patogenezą konkretnego przypadku (zapomnienie?, przeoczenie?).

Znajomość istnienia niedoboru alfa-1-antytrypsyny i wyrównanie go przyczynia się do poprawy stanu chorego.

Zaburzenie polegające na niedoborze alfa-1 antytrypsyny (alpha-1-antitrypsin deficiency, AATD) pojawia się w kilku jednostkach klinicznych. Jest ono albo istotną przyczyną choroby, albo nasila chorobę powstałą na innym tle.

Niedobór alfa-1-antytrypsyny to zaburzenie enzymatyczne, które zdarza się dość często. Bywa ono wyraźnym pierwszym powodem niektórych chorób albo nasila pewne stany chorobowe, wywołane przez inne czynniki chorobotwórcze.

Nierzadko niedobór tego enzymu nie jest brany pod uwagę w rozważaniach nad patogenezą konkretnego przypadku (zapomnienie?, przeoczenie?).

Znajomość istnienia niedoboru alfa-1-antytrypsyny i wyrównanie go przyczynia się do poprawy stanu chorego.

Prezentacja enzymu
Alfa-1-antytrypsyna (AAT) jest nazywana też alfa-1-proteazą. Należy ona do frakcji alfa-1-globulin surowicy, a czynnościowo do rodziny serpin (ang. serpins), to znaczy proteaz serynowych o działaniu hamującym wobec niektórych innych enzymów (ang. family of serine protease inhibitors). AAT jest cząsteczką o 52 kPa, wytwarzaną w ilości 34 mg/kg/h. Stężenie alfa-1-antytrypsyny w surowicy osób dorosłych wynosi 1,5-30 g/l (20‑52 µmol/l).

Pewna ilość enzymu jest syntetyzowana przez makrofagi i komórki nabłonkowe płucne, ale największe zadanie przypada wątrobie, szczególnie w warunkach zapaleń i zakażeń ustroju, nowotworów i ciąży.

Alfa-1-antytrypsyna należy do zespołu białek ostrej fazy, kiedy wątroba produkuje je obficie. Jej poziom podnosi się o 2 mg/ml. AAT degraduje trypsynę, chymotrypsynę i trombinę, ale przede wszystkim elastazę neutrofilów. Rozkłada też proteinazę 3, katepsyny G i aktywator plazmoninogenu. Ponadto: łagodzi zapalenia, hamuje odpowiedź odpornościową in vivo i in vitro, pobudza odrost tkanek i tworzenia macierzy ich zrębu, blokuje czynności neutrofilów, utrudniając ich przywierania do fibronektyny, in vitro hamuje wydzielanie L-8 przez neutrofile, działa przeciwbakteryjnie, hamuje lipopolisacharyd (LPS) przewlekłych stanów zapalnych.

Kodowanie alfa-1-antytrypsyny
Syntezą alfa-1-antytrypsyny kieruje gen SERPINA 1 (dawniej: Protein Inhibitor, PT). Jest to łańcuch DNA o długości 12,2 Kb (kilobaza wyrażająca ilość tysięcy par zasad DNA). Gen ten znajduje się na długim ramieniu chromosomu 14. Jest on wieloraki, wyodrębniono w nim już około 100 alleli, na podstawie poziomu AAT w surowicy krwi.

Sytuacja genetyczna
Wariant „zero” („null”), czyli nieistnienie genu, zdarza się bardzo rzadko i powoduje chorobę śmiertelną. Warianty (allele) M1…M6 zdarzają się najczęściej, a poziom enzymu bliski wartości przeciętnej zapewnia stan zdrowia. Między wartościami skrajnymi znajduje się „samo życie”.

Allele dzielą się na dwa podtypy – Z lub S. Fenotyp homozygotyczny byłby więc ZZ lub SS, a heterozygotyczny – MS, MZ lub SZ. Zawsze zawartość AAT jest obniżona, o czym świadczy niska wartość w badaniu chemicznym (microarray technique). Przekazywanie cechy niedoboru następuje zgodnie z dziedziczeniem autosomalnym recesywnym. Osoby z allelami SZ i SS mają wyższy poziom AAT niż ZZ i dlatego rzadziej są zagrażone chorobą (rozedmą).

Zmutowany allel Z koduje w AAT zamianę glutaminy na lizynę w pozycji 342. Zmieniany enzym ulega polimeryzacji i dlatego dostaje się do krwi w nieznacznej ilości. Zmutowany allel S zamienia glutaminę na walinę w pozycji 264. Poza wątrobą enzym szybko się rozpada.

Wpływ niedoboru AAT na stan narządów
Płuca
Niedobór AAT wpływa na przewlekłą zatykającą chorobę płuc (chronic obturative pulmonary disease, OPD) z rozedmą. Jest istotną przyczyną tej choroby albo pogarsza stan wywoływany początkowo przez inne czynniki (dym tytoniowy, zanieczyszczenia pyłowe powietrza, zakażenia dróg oddechowych). Niedobór (AATD) znacznie hamuje degradację elastazy. Nadmiar zachowanej elastazy rozkłada więcej elastyny. Dochodzi do rozedmy, która zaczyna się rozwijać od dolnych części płuc.

W wariancie alleli „zero” śmiertelna rozedma postępuje szybko na początku życia. Przeważnie rozedma ujawnia się w 5-6 dekadzie życia u osób niepalących; palenie przyspiesza rozedmę, pacjenci umierają w 3.-4. dekadzie życia. Genotypy SZ i SS wytwarzają więcej alfa-1-antytrypsyny. Takie osoby rzadziej zapadają na rozedmę. W zmutowanym wariancie ZZ w białku AAT lizyna jest zastąpiona przez glutaminę w pozycji 342 kolejności aminokwasów. Synteza enzymu w siateczce szorstkiej hepatocytu jest opóźniona. Około 85 proc. cząsteczek polimeryzuje się i w tej postaci zalega w komórce macierzystej wątroby. Tylko cząsteczki niespolimeryzowane (około 15 proc.) dostają się do krwi. W takich warunkach u osób z genotypem ZZ aktywność AAT wobec elastazy jest pięć razy mniejsza niż w genotypach innego typu. Zagrożenie rozedmą jest wtedy większe.

Wątroba
Alfa-1-antytrypsyna jest syntetyzowana w hepatocytach. Zmutowane geny SERPINA 1 zakłócają prawidłową syntezę tego enzymu. Cząsteczki polimeryzują i jako większe „kuleczki” osadzają się w cytoplazmie. Przypadków takich trzeba się doszukiwać u noworodków z żółtaczką o bilirubinie sprężonej i przypisywanej początkowo odrębnej jednostce (noworodkowe zapalenie wątroby – hepatitis neonatalis) o morfologii zapalenia olbrzymiokomórkowego (hepatitis gigantocellulare). Ten zestaw kliniczno-morfologiczny odzwierciedla kilka sytuacji zakażeń: wirusami HBV, HCV, cytomegalii, różyczki; bakteriami; toksoplazmozy lub listeriozy, ale też zmian na tle: toksyn i leków; galaktozemii, mukowiscydozy, glikogenozy IV; niedoboru alfa-1-antytrypsyny.

W połowie przypadków przyczyna jest niejasna (być może dlatego, że nie sprawdzano, czy występuje niedobór AAT). Zapalenie przewlekłe w toku niedoboru AAT ujawnia się włóknieniem wątroby lub jej marskością. W patologii wątroby dorosłych istnieje jednostka polegająca na nieznacznym włóknieniu bez typowej marskości. Choroba ta powoduje nadciśnienie wrotne, zresztą niezrozumiałe. Nazwano ten stan „powolną marskością”, teraz naukowcy zastanawiają się, czy u podłoża tego schorzenia leży niedobór AAT.

Tkanka tłuszczowa
Niedobór AAT może powodować zapalenie i martwicę tkanki tłuszczowej, głównie podskórnej kończyn lub tułowia (panniculitis; pannus – fragment tkanki; panniculus – zdrobnienie od pannus; panniculus adiposus – tkanka podskórna).

Powstają bolesne guzy, które utrzymują się przez kilka tygodni i rozmiękają. Miękkie masy oleiste przebijają się na zewnątrz. Nie są one zakażone. Zmiana kończy się blizną, kształtem przypominającą spodek.

Choroba zaczyna się rozpadem komórek tłuszczowych i naciekiem z neutrofilów i makrofagów. Te ostatnie albo wchłaniają tłuszcz (komórki piankowate), albo przybierają postać o kilku jądrach. Ostatecznie mnożą się fibroblasty, które tworzą kolagen. Dochodzi też do zapalenia stawów i wielu narządów oraz do nieprawidłowości laboratoryjnych.

Panniculitis opisywali Pfeiffer, Weber, Christian, Gilchrist, Kontow i inni (początek XX wieku)*. Przyczyna schorzenia jest nieznana. Jak dotąd nie udało się znaleźć wspólnego mianownika pomiędzy pozornie różnymi chorobami.

Panniculitis pojawia się czasem (rzadko) w niedoborze alfa-1-antytrypsyny (być może jest to związane z zakłóceniem wielorakich enzymów).

Tętnice
Niedobór AAT zauważono w niektórych przypadkach tętniaka aorty brzusznej. Odcinek ten jest bardzo często atakowany przez nasiloną miażdżycę. Naruszenie budowy tętnicy w tej chorobie może sprzyjać rozwojowi tętniaka. Niemniej, zmiany miażdżycowe toczą się w błonie wewnętrznej, natomiast w warstwie środkowej cechy zaniku są nieznaczne albo ich nie ma.

Prawidłowy poziom AAT zapewnia właściwą ilość elastazy do degradowania nadmiaru elastyny, ale nic ponadto. W razie niedoboru AAT (AATD) elastazy jest więcej niż potrzeba, wobec tego spada ilość elastyny. Osłabiana ściana aorty jest rozciągana przez krew. Taka hipoteza wymaga jednak sprawdzenia.

Możliwe jest, że podobny mechanizm odnosi się także do tętniaków tętnicy podstawy mózgu.

Zalecenia diagnostyczne
Sprawdzanie niedoboru alfa-1-antytrypsyny jest zalecane w sytuacjach, kiedy cechy kliniczne podpowiadają taką możliwość (AATD):
• skazy krwotoczne osoczowe u niemowląt,
• rozedma płuc u osób poniżej 45. roku życia,
• rozedma płuc u osób niezagrożonych przez dym tytoniowy albo pyły z powietrza,
• objawy niewyjaśnionej choroby wątroby, zwłaszcza u małych dzieci,
• rozedma o szczególnym nasileniu w dolnych częściach płuc,
• szczególnie częste występowanie rodzinne chorób płuc i wczesna śmierć na tym tle (rozedma, rozszerzenie oskrzeli, marskość wątroby),
• nasilona miażdżyca tętnicy brzusznej, z zagrożeniem tętniakiem.
Mierzy się stężenie enzymu w surowicy i określa genotyp. Leczenie polega na uzupełnianiu poziomu alfa-1-antytrypsyny. W przypadkach marskości wątroby jej przeszczepienie pozwala na wydłużenie życia pacjenta.


#Czynniki nasilające niekorzystny wpływ genetyki
• tytoń
• pyły zanieczyszczonego powietrza
• rasa biała (zwłaszcza mieszkańcy Skandynawii i Ameryki Północnej)


#Działanie elastazy neutrofilów
• rozkłada elastynę (włókna sprężyste) ściany pęcherzyków płucnych
• uszkadza komórki nabłonkowe płuc
• pobudza rozrost komórek kubkowych nabłonka i wydzielanie śluzu
• uszkadza rzęski
• rozszczepia dopełniacz i immunoglobuliny
• utrudnia działania bakteriobójcze


#Wybór piśmiennictwa
1. Fregonese L., Stolk J.: Hereditary
alpha-1-antitrypsin deficiency and its clinical consequences, Orphanet J Rare Dis, 2008, 19, 13, 3, 16.
2. Köhnlein T., Welte T.: Alpha-1-antitrypsin deficiency: pathogenesis, clinical presentation, diagnosis and treatment,
Am J Med, 2008, 121, 1, 3-9.
3. Richmond R., Zellner K. M.:
Alpha-1-antitrypsin deficiency: incidence and implications, Dimensions of Critical Care Nursing, 2005, 24, 6, 255-260.
4. Stolk J., Seersholm N., Kalsheker N.:
Alpha-1-antitrypsin deficiency: current perspective on research, diagnosis and management, Int J Chron Obstruct Pulmon Dis, 2006, 1(2), 151-160.

  • Te nazwiska pojawiają się w rozmaitych zestawieniach odróżniających typy choroby.

POLECANE DLA CIEBIE

START TYPING AND PRESS ENTER TO SEARCH